同型半胱氨酸在慢性肾脏病心血管疾病发生发展中研究进展

李忆 张艳宁

[摘要] 同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是衍生于蛋氨酸代谢的一种含硫的非必需氨基酸，主要通过食物和内源蛋白质分解获取，在体内含量很少，许多因素会导致体内Hcy的水平升高，如服用药物、蛋氨酸代谢酶的改变、维生素B12、B6、叶酸等缺乏，以及相关的肾脏损害。慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）在全世界范围内的发病率呈上升的趋势，已成为一个威胁人类健康的重要疾病。一项对44个国家的患病率研究进行的荟萃分析估计，全球CKD患病率为13.4%。研究表明，受CKD影响的人群发生心血管疾病（Cardiovascular diseases，CVD）的危险性较一般人群显著增高，CKD被认为是CVD的独立危险因素，而CVD是导致CKD死亡的主要原因。由于各种传统危险因素无法完全解释这种增加的心血管风险，近年来，越来越多的研究表明非传统因素，如高同型半胱氨酸血症对CKD患者发生心血管疾病起到了一定的作用。下面就其相关作用机制进行一系列阐述。

[关键词] 同型半胱氨酸;慢性肾脏病;心血管疾病;维生素;叶酸

[中图分类号] R692          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2020）22-0186-07

Research progress of homocysteine in the occurrence and development of chronic kidney disease and cardiovascular disease

LI Yi   ZHANG Yanning

Northern Theater General Hospital， Shenyang   110000，China

[Abstract] Homocysteine（Hcy） is a sulfur-containing non-essential amino acid derived from methionine metabolism. It is mainly obtained through the decomposition of food and endogenous proteins， with a trace amount found in the body. Many factors can lead to increased levels of Hcy in the body， such as taking drugs， changes in methionine metabolic enzymes， deficiency of vitamin B12， B6， folic acid and other vitamins， and related kidney damage. The incidence rate of chronic kidney disease（CKD） in the world is on the rise， and it has become an important disease threatening human health. A meta-analysis from a study on the prevalence of CKD in 44 countries has estimated that the global prevalence of CKD is 13.4%. Studies have shown that people affected by CKD have a significantly higher risk of developing cardiovascular diseases（CVD） than the general population. CKD is considered as an independent risk factor for CVD，and CVD is the main cause of CKD-related death. Because various traditional risk factors cannot fully explain this increased cardiovascular risk， in recent years， more and more studies have shown that non-traditional factors， such as hyperhomocysteinemia， play a certain role in the development of cardiovascular disease in CKD patients. Its related mechanism of action is elaborated as followed.

[Key words] Homocysteine（Hcy）; Chronic kidney disease; Cardiovascular disease; Vitamin; Folic acid

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是衍生于蛋氨酸代謝的一种含硫的非必需氨基酸，主要通过食物和内源蛋白质分解获取，在体内含量很少，许多因素会导致体内Hcy的水平升高，如服用药物、蛋氨酸代谢酶的改变、维生素B12、B6、叶酸等缺乏，以及相关的肾脏损害。慢性肾脏病（Chronic kidney disease，CKD）在全世界范围内的发病率呈上升的趋势，已成为一个威胁人类健康的重要疾病。一项对44个国家的患病率研究进行的荟萃分析估计，全球CKD患病率为13.4%[1]。研究表明，受CKD影响的人群发生心血管疾病（Cardiovascular diseases，CVD）的危险性较一般人群显著增高，CKD被认为是CVD的独立危险因素，而CVD是导致CKD死亡的主要原因。由于各种传统危险因素无法完全解释这种增加的心血管风险，近年来，越来越多的研究表明非传统因素，如高同型半胱氨酸血症对CKD患者发生心血管疾病起到了一定的作用。下面就其相关作用机制进行一系列阐述。

1 Hcy的概述

1.1 Hcy的来源与代谢

同型半胱氨酸是衍生于蛋氨酸代谢的一种含硫的非必需氨基酸，主要通过食物和内源蛋白质分解获取，在体内含量较少，蛋氨酸它主要通过蛋氨酸合酶还原酶（MTRR）催化反应，将蛋氨酸转化为S-腺苷甲硫氨酸（SAM），然后再转化为S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），最后水解为Hcy和腺苷。Hcy在血流中以氧化和还原的形式存在：血浆中同型半胱氨酸90%以上被氧化与白蛋白结合，而其余的氧化同型半胱氨酸以二硫化物形式存在，游离的还原形式只有2%左右[2]。Hcy在体内有三种代谢途径：（1）转硫化途径：同型半胱氨酸在胱硫醚β合成酶（CBS）的作用下与丝氨酸生成胱硫醚，然后在胱硫醚γ-裂合酶（CSE）参与下，以维生素B6为辅酶，生成半胱氨酸，生成的半胱氨酸可参与蛋白质生成或者转化为硫酸盐随尿排出。这是其在体内的主要代谢途径。其中人CBS在肝脏、肾脏、肌肉、大脑和卵巢中表达，故肾功能不全患者常因肾小球硬化、肾间质纤维化、肾小管萎缩等导致此酶的缺乏[3]。（2）再甲基化途径：再甲基化途径：由5-甲基四氢叶酸作为甲基的供体，在亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）和蛋氨酸合成酶（MTS）的参与下，以叶酸和维生素B12作为辅酶，重新甲基化生成蛋氨酸。而MTHFR广泛存在全身中，以肾脏中含量最高。（3）释放到细胞外基质：同型半胱氨酸释放到细胞外基质是处理细胞内Hcy的途径之一，与细胞内甲硫氨酸途径密切相关。

1.2 Hcy的细胞毒性

体内同型半胱氨酸代谢异常时，形成高同型半胱氨酸血症（HHcy），体内Hcy代谢异常时，硫醇基团在氧和金属离子的存在下迅速经历自氧化，从而产生活性氧（ROS），Hcy对血管内皮的损伤和毒性作用主要也是来自于ROS对内皮的损伤。此外Hcy可以直接干扰硫化氢的稳定内皮功能和阻断NO的代谢，导致内皮功能障碍。血管内皮细胞损伤后，可使血管活性物质如一氧化氮（NO）、前列环素的生物利用度降低，同时收缩因子如内皮素水平升高。此外氧化应激反应导致内皮源性（内皮依赖性）NO产生和生物效应降低，从而导致内皮依赖性血管舒张功能下降[4]。

2 Hcy与CKD的关系

2.1 Hcy引起肾脏损伤的机制

2.1.1 Hcy参与的氧化反应  一种可能的机制是HHcy诱导局部氧化应激，由于硫醇基团在氧和金属离子的存在下迅速经历自氧化，从而产生活性氧（ROS）。此外，HHcy可促进烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性，并进一步增加ROS的产生，进而增加金属蛋白酶组织抑制剂1（Tissue inhibitor of metalloproteinase 1，TIMP-1）的活性表达、使金属蛋白酶（Matrix metaloproteinas-as，MMPs）的表达减弱、减少细胞外基质（Extra-cellular matrix，ECM）降解，导致肾小球胶原堆积膨胀，引起肾小球硬化坏死。另一种机制是Hcy会干扰NO的生成，NO是内皮稳态的气态主调节剂;此外，Hcy还介导了重要的内皮抗氧化剂系统的丧失，并增加了ROS的浓度，从而产生氧化应激，从而导致内皮细胞的损伤[5]。这一系列的氧化反应最终引起相应的肾功能损伤。

2.1.2 诱导血管平滑肌细胞（VSMC）增殖  HHcy通过促进粘附分子、趋化因子和VSMC丝裂原的表达而诱导血管平滑肌细胞增殖，增殖的VSMC与血小板、凝血因子和脂质的多种相互作用[6]，介导了巨噬细胞对氧化型低密度脂蛋白（LDL）的摄取，从而使动脉粥样硬化斑块中泡沫细胞形成[7]。Hcy还可通过降低DNA甲基转移酶1（DNMT1）表达，从而降低DNA低甲基化，诱导一系列通路差异表达，促进血管内皮细胞的血小板源性生长因子（PDGF）表达水平上调以及SMC周期蛋白A、D1表达，使VSMC发生增生及迁移[8，9]，从而引起肾脏血管的动脉粥样硬化，引起肾动脉和相关小动脉损伤，影响肾脏的滤过功能。此外Hcy可以直接作用于肾小球系膜细胞诱导硬化，并且可以通过降低血浆和组织腺苷水平来引发肾脏损伤，血浆腺苷减少导致VSMC增殖增强，并加速动脉和肾小球的硬化过程，引起肾损伤。

2.1.3 内质网应激反应  内质网是蛋白质折叠、修饰和储存钙的场所，分泌性蛋白和跨膜蛋白都在里面合成，各种原因导致的蛋白错误折叠和钙离子紊乱，称作内质网应激。内皮细胞内质网长期处于应激状态，会引起细胞凋亡。而同型半胱氨酸可能通过破坏二硫键的形成并激活未折叠的蛋白质反应（UPR）引起内质网应激[10]，从而引起肾脏细胞的凋亡，引起相关的肾损伤。

2.2 Hcy与部分肾脏疾病的关系

2.2.1 与糖尿病肾病的关系  糖尿病肾病（DN）是糖尿病的主要微血管并发症，是糖尿病患者死亡和发病的主要原因，容易导致终末期肾衰竭[11]。越来越多的研究已经证实Hcy是DN的独立危险因子[12-14]，同时也是影响尿微量白蛋白排泄率（UMAER）的独立因素[15]，而UMAER是评估肾小球滤过率的传统标准方法，有助于检测早期DN并监测其进展。在TengKai Wang[16]的试验中表明，与对照组相比，无症状DN患者的Hcy升高，并且随着DN的發展Hcy水平持续升高。这可能是由于胰岛素抵抗或功能不足引起的Hcy代谢异常。一系列临床研究还显示，HHcy与胰岛素抵抗密切相关，胰岛素抵抗和II型糖尿病患者中血浆Hcy水平将升高[17]。这一发现表明，Hcy可能也是DN的预测因素，而定期监测糖尿病患者的血清Hcy水平可能有助于检测早期DN，并防止肾脏损害的发生和发展。目前对于Hcy相关的DN具体机制尚未完全明确，一是考虑Hcy氧化形成的氧自由基对血管内皮细胞的损伤作用，其次是Hcy直接的细胞毒性，NO途径和凝血因子异常导致微血管栓塞[18]，微血管血栓的形成将损害内皮细胞并损害肾小球滤过。因此体内Hcy水平的异常与糖尿病肾病有着密不可分的关系。

2.2.2 与高血压肾损伤的关系  高血压的发病率在全球逐步上升，而在中国高血压人群中，肾损伤的发生率约为20.87%，而在非高血压人群中，肾损伤的发生率仅为7.43%[19]。因此，血压升高可能会增加肾脏损害的发生率。Hcy对血管内皮细胞具有损伤作用，而内皮功能障碍在高血压的早期肾脏损害中起关键作用。尿微量白蛋白可作为高血压早期肾损害的敏感指标，随着Hcy水平的增加，尿微量白蛋白也呈上升趋势[20]。这些都表明，Hcy与高血压的早期肾功能损害有一定的联系[21]。Yun L等[22]的研究表明，高血压合并早期肾脏损害的患者血浆Hcy水平高于没有肾脏损害的高血压患者。Xie D等[21]研究表明血浆Hcy水平升高是中国高血压人群肾功能快速下降和CKD发生的独立预测因子。Pushpakumar S等[23]研究表明，硫化氢是Hcy转硫化途径的副产物，它可以降低收缩压，HHcy将会减少硫化氢的产生。同时一氧化氮合酶（eNOS）的同型半胱氨酸化和小窝蛋白1表达的上调共同降低了eNOS活性，它们导致血压升高并引起相关的肾脏血管变化，包括血管密度降低，血流量减少和平滑肌细胞增殖增加，从而导致肾功能受损。由此可见，Hcy与高血压的共存为加速肾损伤提供了环境，从而进一步加速了CKD的进展。

2.2.3 与ESRD的关系  ESRD患者的Hcy水平比正常人高3～5倍，其中出现HHcy患者占85%～100%。几乎每项研究都表明肌酐和Hcy的浓度之间存在高度显著的正相关[24]。越来越多的研究指出HHcy产生的原因多见于两个原因，肾小球滤过率的降低和肾脏功能的损伤。血浆Hcy和GFR之间存在密切联系，Hcy通过钙依赖机制诱导内质网应激来引起肾小球损伤，从而引起肾脏滤过功能下降[25]。但是临床上许多研究表明稳定的肾移植患者HHcy患病率依然很高，这表明这些患者中GFR的改善不能完全将血浆Hcy恢复至正常水平。这可能是因为Hcy在生理条件下，只有非蛋白结合的同型半胱氨酸才经过肾小球滤过，然后在肾小管中大部分被重吸收并在肾小管细胞中被氧化成二氧化碳和硫酸盐[26]。因此HHcy与肾小球滤过率下降的关系还需进一步研究探讨。Hcy在肾脏进行转硫化途径和再甲基化途径被代谢，在Amin HK等[27]的研究中，肾脏通过机体的调节来维持肾小球滤过的变化，从而维持血浆Hcy的稳定，ESRD患者中，肾功能严重受损，CBS和MTS的代谢障碍，Hcy清除率明显降低。Garibotto G等[28]观察到肾脏在清除SAH中起着独特的作用，这表明肾脏可能在控制机体甲基化反应中起重要作用，ESRD患者Hcy甲基化障碍，进一步导致HHcy[28]。此外，ESRD患者自身也会引起HHcy的发生，可能与有毒化合物积累抑制了各种新陈代谢有关。可见，Hcy与ESRD之间存在相互作用，相互影响的关系。

3 Hcy与CVD的关系

3.1 CVD的流行病学

与吸烟、肥胖、血脂异常等传统危险因素相比，非传统危险因素在心血管疾病中的作用也日益受到人们的重视，如HHcy、高尿酸血症、C-反应蛋白增高、蛋白尿等，其中HHcy血症尤为引人注目，目前已证实，HHcy已被确定为冠状动脉粥样硬化疾病的重要独立危险因素，与人类CVD的发生发展密不可分[29]。Humphrey LL等[30]的Meta分析显示，Hcy每增加5 μmol/L，冠心病的发生风险增加20%，且独立于传统危险因素。Wald S等[31]对20项前瞻性研究进行了评估，得出结论，将同型半胱氨酸浓度降低3 μmol/L，可将缺血性心脏病的风险降低16%。另一项对850例急性心肌梗死患者的预后进行研究发现，伴有HHcy的患者术后30 d内心力衰竭、心脏破裂、死亡以及总体不良心血管事件的发生率均显著高于Hcy正常者[32]。Wan J等[33]的动物研究表明，HHcy能抑制干细胞因子诱导的心脏干细胞归巢，从而影响心肌梗死后心肌细胞的修复，进而影响冠心病的预后，Hcy的水平可在一定程度上反映心肌损伤的程度，其对于冠心病患者的预后具有指导意义。

3.2 Hcy对CVD影响机制

3.2.1 内皮功能障碍  越来越多的研究指向高同型半胱氨酸與内皮功能障碍有关，它通过阻断NO的生物合成，干扰硫化氢稳定内皮的功能，以及通过调节与ROS相关的氧化应激等一系列方式来引起内皮功能障碍，从而导致心血管动脉粥样硬化[5]。此外由于内皮细胞蛋白S-亚硝基参与了心血管功能的调节，体内Hcy增高会对内皮细胞蛋白S-亚硝基产生抑制作用，因此S-亚硝基化蛋白受抑制后可损害心血管内皮细胞[34]。进而导致心血管内皮功能障碍，引起一系列心血管疾病发生。

3.2.2 血管功能受损  在血管壁血液中，NO通过激活VSMC中钙水平导致的血管舒张的细胞内信号通路，从而有助于调节全身血流量和压力，而Hcy通过氧化应激降低NO的生物活性来影响血管的舒缩功能。NO活性降低将导致负责ECM成分降解的MMP活性增加，从而使MMP介导的弹性结构的恶化和硬质胶原蛋白沉积的增加，从而导致血管壁的重塑和相关血管疾病[35]。以上因素最终导致心血管壁粥样斑块的形成，导致CVD发生。

3.2.3 脂蛋白代谢异常  载脂蛋白A-I在受到高Hcy浓度的影响后，其表达会减少，同时HDL-C的清除增加，使得血液循环中的HDL-C减少，胆固醇逆转运受到影响，这些均会使动脉粥样化的风险性增加[36]，此外HHcy中产生的活性氧可以促进LDL的氧化，并促进其在动脉粥样硬化病变中的蓄积。最终导致心血管壁粥样斑块的形成，导致CVD发生。

4 Hcy与CKD合并CVD的关系

肾功能受损是CVD相关死亡率的独立危险因素，而CVD也是CKD的主要死亡原因，因此越来越多的肾内科医生开始关注两者之间的关联。传统的危险因素，如吸烟、肥胖、血压、血脂异常等并不能很好解释心血管疾病的危险程度，加上高水平的Hcy是动脉粥样硬化的危险因素，故有研究已经提出，HHcy是CKD心血管并发症发生的关键因素和独立预测因子[37-39]。研究人员跟踪观察175例肾功能衰竭患者29个月，发现Hcy升高10 mmol/l心血管疾病发生风险率较单独CKD增加20%[40]。Emanet M等[41]对498例早期的CKD患者进行的前瞻性研究提示，血浆Hcy是中度CKD患者动脉僵硬的重要预测指标。考虑出现上述情况有以下几点原因：（1）炎症。炎症是CKD与CVD之间重要的联系。Hcy与炎症因子通过激活的B细胞的核因子κ轻链增强子（NF-κB），同时Hcy还会诱导局部氧化应激产生ROS，这两者可以介导内皮细胞凋亡和炎症，加速动脉粥样硬化的进展[42]。（2）硫化氢的代谢异常。硫化氢是CBS和CSE催化Hcy经转硫途径生成半胱氨酸的副产物。硫化氢对血管内皮细胞发挥着有意义的生物学作用，它可以抑制NF-κB途径来抑制血管炎症，还可以增强抗氧剂防御机制来降低ROS活性，它与NO有着相似的舒张血管的能力，它还可以纠正内皮功能障碍，具有抗动脉粥样硬化特性。在CKD患者中，HHcy导致CSE和CBS的下调，导致硫化氢耗竭，继而导致HHcy相关的心血管疾病[5]。（3）CKD中的血管生物异常。随着肾功能下降，会产生许多与CVD相关的变化，如内皮障碍和HHcy，它们本身就是CVD的危险因素，可以直接促进CVD的发生;其次Hcy加重肾功能的损伤的同时间接促进了CVD的发生[43]：①RASS系统的过度激活会导致心脏重塑，加速动脉粥样硬化，增加CVD发生的概率;②CKD患者到了后期会出现促红细胞生成素缺乏，导致贫血，这与心室重构和心衰相关;③CKD患者出现的钙磷代谢紊乱驱动血管钙化，加速动脉粥样硬化的进展。（4）在ESRD中，HHcy通过SAH的慢性升高导致DNA低甲基化，异常的DNA甲基化可能通过使动脉粥样硬化易感性增加，减弱动脉粥样硬化保护性基因功能而促进动脉粥样硬化，此外DNA甲基化可能通过抑制单羧酸盐转运蛋白的表达来修饰单羧酸盐转运，其转运不足可能影响动脉粥样硬化病变的发展[44]。

此外也有研究没有发现Hcy与CKD合并CVD的关联性甚至发现没关联[45-47]。Wrone EM等[48]探讨了459例血液透析患者中Hcy与心血管疾病史的横断面关联，发现无心血管疾病史的患者中平均Hcy更高，在多变量模型中，心血管疾病的病史仍与较高的Hcy水平呈负相关。出现这种争议考虑CKD患者中的Hcy水平可能受到其他混杂因素的影响，考虑以下两点原因：（1）蛋白质能量营养不良。在CKD患者中由于毒素积累、激素紊乱等因素会导致厌食和呕吐，能量摄取减少，加上自身体重的减轻减少了蛋白质的储存，因此营养不良很常见，而这种情况在CKD的早期就会出现。血清白蛋白在临床上常被用作营养状况的指标，血浆Hcy主要与白蛋白以结合形式而被测量，因此对于CKD患者，尤其是ESRD和血液透析的患者，常会出现低Hcy水平。（2）炎症。炎症会加速蛋白质的分解，抑制白蛋白的合成，进一步加重低蛋白血症和营养不良，进一步增加氧化应激，导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化斑块形成。CKD患者中的心血管疾病和炎症以及营养不良之间密切相关[49]。但是对于这种逆流行病学，我们不能完全否认Hcy在CKD患者心血管疾病中的意义，应该进一步探索研究，完善相关证据。

5 叶酸和B族维生素对CKD患者CVD的干预

Hcy由蛋氨酸代谢而来，其水平取决于几个因素，例如蛋氨酸代谢酶的遗传改变（主要是MTHFR C677T多态性）、维生素B12、维生素B6或叶酸的缺乏。已知膳食中叶酸、维生素B12和维生素B6的摄入量以及它们的血浆浓度与Hcy浓度成反比，它们中的任何一种缺乏都会导致Hcy浓度适度升高，机制大致如下：（1）叶酸缺乏是轻度至中度HHcy的最常见原因，它通过减少四氢叶酸合成并抑制甲基活化而损害叶酸辅酶系统，从而损害了再甲基化途径;（2）B12缺乏会导致MTS失活，损害细胞重新甲基化降低Hcy的能力，也会导致5-甲基四氢叶酸（叶酸的循环形式）积累，会损害细胞内叶酸池。（3）维生素B6缺乏会抑制CBS的活性，因此会抑制Hcy的分解代谢。国内外越来越多的研究建议用叶酸和B族维生素对HHcy进行干预。药物治疗能使Hcy水平降低，但在大多数情况下，CKD和ESRD患者的死亡率和心血管事件发生率都没有改善，考虑其作用仅在于抗炎和血管保护。HOST试验显示Hcy水平降低，但心血管死亡率却差强人意，且对于晚期CKD患者，也未能延迟开始透析时间[50]。在一项糖尿病肾病的RCT实验中，口服叶酸或者维生素B12和维生素B6将导致更严重的肾小球滤过率降低和心血管事件发生[51]。Wrone EM等[52]在一项针对510例接受每日透析，每天5 μg、15 μg或15 μg叶酸的慢性透析患者的多中心研究中，在死亡率和心血管事件方面没有发现差异。在ASFAST研究（动脉粥样硬化和叶酸补充试验中的心血管发病率和死亡率）中，CKD透析患者规律服用叶酸，中位随访3.6年后，结果未能证明叶酸治疗对死亡率、心血管疾病死亡率和控制动脉粥样硬化进展（颈动脉内膜中层厚度进展）有好处[53]。而且没有相关研究明确说明对于CKD患者，是否应该常规口服叶酸或者B族维生素来预防心血管事件的发生。考虑到不同程度的CKD患者，以及MTHFR基因型的差异都会影响叶酸或者维生素的作用，且维生素种类和计量的不同，含叶酸食物的不稳定性都将影响临床结果。

综上所述，大量研究表明Hcy是肾脏损伤和心血管疾病发生发展的独立危险因素，主要机制是其对内皮细胞的损伤和促动脉粥样硬化作用。一直以来，CVD都是CKD患者死亡的主要原因，Hcy水平的增高也在CVD的演变中起着极大的作用，但就Hcy与CKD合并CVD的关系并不明确，对于Hcy是否为CKD患者发生心血管事件的危险因素以及预测因子这个结论，尚有争议。因此，在以后的研究中进一步探讨Hcy与CKD合并CVD的相关性有着重要的意义。此外，没有明确的研究表明CKD患者血浆Hcy水平的下降能减少心血管事件的发生或死亡率，因此对于通过口服叶酸、维生素B6、B12降低Hcy对疾病的发生发展尚有爭议。

[参考文献]

[1] Hill NR，Fatoba ST，Oke JL，et al. Global prevalence of chronic kidney disease-A systematic review and meta-analysis[J]. PLoS One，2016，11（7）：e0158765.

[2] Caplli I，Cianciolo G，Gasperoni L，et al. Folic acid and vitamin B12 administration in CKD，why not？[J].Nutrients，2019，11（2）：383.

[3] Jacobsen DW. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease[J].Clin Chem，1998，44（8 Pt 2）：1833-1843.

[4] Baselet B，Sonveaux P，Baatout S，et al.Pathological effects of ionizing radiation： Endothelial activation and dysfunction[J].Cell Mol Life Sci，2019，76（4）：699-728.

[5] Esse R，Barroso M，Tavares DE，et al.The contribution of homocysteine metabolism disruption to endothelial dysfunction：State-of-the-art[J].Int J Mol Sci，2019，20（4）：867.

[6] Au-yeung KK，Woo CW，Sung FL，et al. Hyperhomocysteinemia activates nuclear factor-kappaB in endothelial cells via oxidative stress[J]. Circ Res，2004，94（1）：28-36.

[7] Rader DJ，Daugherty A. Translating molecular discoveries into new therapies for atherosclerosis[J].Nature，2008， 451（7181）：904-913.

[8] Zhang D，Chen Y，Xie X，et al. Homocysteine activates vascular smooth muscle cells by DNA demethylation of platelet-derived growth factor in endothelial cells[J].J Mol Cell Cardiol，2012，53（4）：487-496.

[9] Chiang JK，Sung ML，Yu HR，et al.Homocysteine induces smooth muscle cell proliferation through differential regulation of cyclins A and D1 expression[J].J Cell Physiol，2011，226（4）：1017-1026.

[10] Kil JS，Jeong SO，Chung HT，et al.Piceatannol attenuates homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress and endothelial cell damage via heme oxygenase-1 expression[J].Amino Acids，2017，49（4）：735-745.

[11] Osonol T，Gouda M，Kubo M，et al.Effect of canagliflozin on urinary albumin excretion in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria：A pilot study[J].Diabetes Technol Ther，2018，20（10）：681-688.

[12] Isiklar OO，Baruycuoglu B，Kabaroglu C，et al.Do cardiac risk factors affect the homocysteine and asymmetric dimethylarginine relationship in patients with coronary artery diseases？[J].Clinical Biochemistry，2012，45（16-17）：1325-1330.

[13] Huang T，Asimi S，Lou D，et al. Plasma phospholipid polyunsaturated fatty acids and homocysteine in Chinese type 2 diabetes patients[J]. Asia Pac J Clin Nutr， 2012，21（3）：394-399.

[14] Banecka-Majkutewicz Z，Sawula W，Kadzinski L，et al.Homocysteine， heat shock proteins，genistein and vitamins in ischemic stroke--pathogenic and therapeutic implications[J]. Acta Biochim Pol，2012，59（4）：495-499.

[15] Ozmen B，Ozmen D，Turgan N，et al.Association between homocysteinemia and renal function in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Ann Clin Lab Sci，2002，32（3）：279-286.

[16] Wang T，Wang Q，Wang Z，et al. Diagnostic value of the combined measurement of serum hcy，serum cys C，and urinary microalbumin in type 2 diabetes mellitus with early complicating diabetic nephropathy[J].ISRN Endocrinol，2013， 2013：407452.

[17] Ala OA，Akintunde AA，Ikem RT，et al. Association between insulin resistance and total plasma homocysteine levels in type 2 diabetes mellitus patients in south west Nigeria[J]. Diabetes Metab Syndr，2017，11（Suppl 2）：S803-S809.

[18] Lan TH， Xu ZW，Wang Z，et al.Ginsenoside Rb1 prevents homocysteine-induced endothelial dysfunction via PI3K/Akt activation and PKC inhibition[J]. Biochem Pharmacol，2011，82（2）：148-155.

[19] Stastny P，Lehnert M，Zaatar A，et al.The gluteus medius Vs. thigh muscles strength ratio and their relation to electromyography amplitude during a farmer's walk exercise[J].J Hum Kinet，2015，45：157-165.

[20] Sabanaygam C，Shankar A.Association between plasma homocysteine and microalbuminuria in persons without hypertension，diabetes mellitus，and cardiovascular disease[J]. Clin Exp Nephrol，2011，15（1）：92-99.

[21] Xie D，Yuan Y，Guo J，et al.Hyperhomocysteinemia predicts renal function decline： a prospective study in hypertensive adults[J].Sci Rep，2015，5：16268.

[22] Yun L，Xu R，Li G，et al.Homocysteine and the C677T gene polymorphism of its key metabolic enzyme MTHFR are risk factors of early renal damage in hypertension in a Chinese han population[J]. Medicine （Baltimore），2015， 94（52）：e2389.

[23] Pushpakumar S，Kundu S，Sen U.Hydrogen sulfide protects hyperhomocysteinemia-induced renal damage by modulation of caveolin and eNOS interaction[J]. Sci Rep，2019， 9（1）：2223.

[24] Long Y，Nie J.Homocysteine in renal injury[J].Kidney Dis （Basel），2016，2（2）：80-87.

[25] Gu Y，Chen M，Zhu B，et al.A risk scoring system for the decreased glomerular filtration rate in Chinese general population[J].J Clin Lab Anal，2019，e23143.

[26] Perna AF，Sepe I，Lanza D，et al.The gasotransmitter hydrogen sulfide in hemodialysis patients[J]. J Nephrol，2010， 23（Suppl 16）：S92-S96.

[27] Amin HK，El-Sayed MI，Leheta OF. Homocysteine as a predictive biomarker in early diagnosis of renal failure susceptibility and prognostic diagnosis for end stages renal disease[J]. Ren Fail，2016， 38（8）：1267-1275.

[28] Garibotto G，Valli A，Anderstan B，et al.The kidney is the major site of S-adenosylhomocysteine disposal in humans[J].Kidney International，2009，76（3）：293-296.

[29] Fan CD，Sun JY，Fu XT，et al.Astaxanthin attenuates homocysteine-induced cardiotoxicity in vitro and in vivo by inhibiting mitochondrial dysfunction and oxidative damage[J].Front Physiol，2017，8：1041.

[30] Hnmphrey LL，Fu R，Rogers K，et al. Homocysteine level and coronary heart disease incidence：A systematic review and meta-analysis[J]. Mayo Clin Proc，2008，83（11）：1203-1212.

[31] Wald DS，Law M，Morris JK.Homocysteine and cardiovascular disease：Evidence on causality from a meta-analysis[J].BMJ，2002，325（7374）：1202.

[32] Ma Y，Li L，Geng XB，et al. Correlation between hyperhomocysteinemia and outcomes of patients with acute myocardial infarction[J].Am J Ther，2016，23（6）：e1464-e1468.

[33] Wan J，Deng Y，Guo J，et al.Hyperhomocysteinemia inhibited cardiac stem cell homing into the peri-infarcted area post myocardial infarction in rats[J]. Exp Mol Pathol，2011，91（1）：411-418.

[34] Chen Y，Zhao S，Wang Y，et al.Homocysteine reduces protein S-nitrosylation in endothelium[J].Int J Mol Med，2014，34（5）：1277-1285.

[35] Hayden MR，Tyagi SC.Intimal redox stress：Accelerated atherosclerosis in metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus.Atheroscleropathy[J]. Cardiovasc Diabetol，2002，1：3.

[36] 姚麗梅.高同型半胱氨酸血症和叶酸对心脑血管疾病的影响[J].内科，2012，7（4）：384-387.

[37] Blacher J，Demuth K，Guerin AP，et al.Influence of biochemical alterations on arterial stiffness in patients with end-stage renal disease[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，1998，18（4）：535-541.

[38] Bostom AG，Lathrop L.Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease：Prevalence，etiology，and potential relationship to arteriosclerotic outcomes[J]. Kidney Int，1997，52（1）：10-20.

[39] Nappo F，De Rosa N，Marfella R，et al. Impairment of endothelial functions by acute hyperhomocysteinemia and reversal by antioxidant vitamins[J].JAMA，1999，281（22）：2113-2118.

[40] Mallamaci F，Zoccail C，Tripepi G，et al.Hyperhomocysteinemia predicts cardiovascular outcomes in hemodialysis patients[J].Kidney Int，2002， 61（2）：609-614.

[41] Emanet M，Sen O，Cobandede Z，et al.Interaction of carbohydrate modified boron nitride nanotubes with living cells[J]. Colloids Surf B Biointerfaces，2015，134：440-446.

[42] Zhang C，Cai Y，Adachi MT，et al.Homocysteine induces programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response[J].Journal of Biological Chemistry，2001，276（38）：35867-35874.

[43] McCullough PA. Why is chronic kidney disease the "spoiler" for cardiovascular outcomes？ [J].J Am Coll Cardiol，2003，41（5）：725-728.

[44] Stenvinkel P，Karimi M，Johansson S，et al.Impact of inflammation on epigenetic DNA methylation-a novel risk factor for cardiovascular disease？[J].J Intern Med，2007， 261（5）：488-499.

[45] Kalantar-Zadeh K.A low，rather than a high，total plasma homocysteine is an indicator of poor outcome in hemodialysis patients[J]. Journal of the American Society of Nephrology，2004，15（2）：442-453.

[46] Nair AP，Nemirovsky D，Kim M，et al. Elevated homocysteine levels in patients with end-stage renal disease[J]. Mt Sinai J Med，2005，72（6）：365-373.

[47] Shi W，Zhou Y，Wang H，et al. Synergistic interaction of hypertension and hyperhomocysteinemia on chronic kidney disease：Findings from the National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2006[J].J Clin Hypertens （Greenwich），2019，21（10）：1567-1577.