中药复方催情颗粒剂的制备工艺优化

苏圆圆杨耀森尹薪项杨艳艳褚秀玲∗

（1．吉林化工学院化学与制药工程学院，吉林吉林132022；2．聊城大学农学院，山东聊城252000；3．河北科为先生物科技有限公司，河北衡水053000）

随着毛驴养殖数量的增加和养殖模式的改变，毛驴人工授精的比例越来越高［1］，而提供精液的种公驴由于采精的频繁表现出来精液稀薄，精子活力低等精液质量不达标的现象［2］。 为了改善种公驴的精液质量，查阅相关文献，自拟种公驴催情散剂方，初步试验效果良好。 但是散剂存在体积大、不易运输、保存和储存难使用不便及口感差等缺点，故进一步将其开发为颗粒剂。 颗粒剂是在散剂的基础上，进一步提取、浓缩，添加辅料，制成的固体剂型［3］，不仅除去了大量的杂质，起效快，且体积小，易保存，使用方便［4］，更适合现代规模化养驴的饲喂模式。 其中，颗粒剂成型是颗粒制备的重要工艺，辅料的选择和制粒的方法是影响颗粒剂质量的关键因素。 本试验采用湿法制粒，将散剂配方提取、浓缩和干燥后，优化辅料的种类和比例，优选出最佳成型工艺，为处方临床大规模生产提供参考。

1 材料与方法

1．1 材料与仪器 淫羊藿、熟地黄和菟丝子等7味中药饮片购自聊城利民大药店；可溶性淀粉和糊精购自天津市科密欧化学试剂有限公司；无水乙醇购于莱阳经济技术开发区精细化工厂。 中药万能粉碎机，天津市泰斯特仪器有限公司；标准样筛，振兴中泰五金丝网商贸有限公司；旋转蒸发仪，上海亚荣。

1．2 方法

1．2．1 干膏粉的制备 根据散剂处方准确称量中药饮片，使用万能粉碎机粉碎后，过60 目筛备用。首先采用60%乙醇浸提，料液比1∶20，提取条件为60 ℃，2 h，提取完成后，双层纱布过滤药渣，重复提取一次，料液比改为1∶10，其他条件不变，完成后布氏漏斗过滤药渣，合并提取液。 提取后的药渣再次使用热水浸提，料液比为1∶15，提取温度90 ℃，提取时间2 h，提取完成后，过滤，滤液合并。 将所有滤液减压蒸馏浓缩，然后60 ℃低温干燥，干燥后的膏剂，粉碎，过80 目筛，备用。

1．2．2 湿法制粒 按处方准确称取药物（干膏粉）和辅料，混合均匀，使用乙醇作为润湿剂，通过喷淋的方法加入，边加边搅拌，直至能形成软材，使其“握之成团，轻触即散”，使用14 目筛手动制粒，在60 ℃下干燥，用10 目筛整粒，用于指标的测定。

1．2．3 测定指标 采用成型率、堆密度和休止角三个指标来评价颗粒的质量［5］，采用加权评分法分析试验结果，优化辅料的筛选和颗粒的成型工艺。1．2．3．1 成型率测定 采用双筛分法，将干燥后的颗粒先称重，记为a，先过1 号筛，再过5 号筛，收集能过1 号筛而不能通过5 号筛的合格颗粒称重，记为b，颗粒的成型率（%） ＝b／a × 100。

1．2．3．2 堆密度测定 准确称取样品颗粒10 g，将其放入干燥的25 mL 量筒中，轻轻震动，直至颗粒体积不再变化，读出其体积毫升数（mL），记为c，堆密度值（g／mL） ＝10／c。

1．2．3．3 休止角测定 采用固定漏斗法测定，将3只相同的玻璃漏斗依次串联固定到铁架台上，前两个漏斗的出口要接触到下一个漏斗的壁上，使最下面的漏斗出口距离桌面约2 cm，桌面上铺好画有刻度的坐标纸，将制备好的颗粒匀速的从最上面的漏斗缓慢倒入，观察下面颗粒的体积，直到颗粒的顶部接触到最下面的漏斗口时即停止。 测量坐标纸上圆锥形颗粒的底部直径，计为D，休止角α 按公式计算，tanα ＝tan（2／0．5D） ＝tan （4／D）。

采用加权评分法分析试验结果，设定颗粒的成型率加权系数为0．4、休止角的加权系数为0．3，堆密度的加权系数为0．3，综合评分值＝（成型率／最大成型率×0．4 ＋最小休止角值／休止角值×0．3 ＋堆密度值／最大堆密度值×0．3） ×100。

1．2．4 辅料的筛选 辅料和药物的配比以及辅料的种类是影响颗粒质量的关键因素，根据2010 年《中国药典》第Ⅰ部中的要求，辅料量一般不超过药物量的2 倍［6］，因此，试验选择药物和辅料的配比为1∶1。 辅料种类是影响制粒成型的重要因素，根据预实验选择可溶性淀粉和糊精作为制粒辅料，辅料的配比见表1。 按1．2．2 制粒，按1．2．3 测定颗粒的成型率、休止角和堆密度指标。

表1 不同处方颗粒配方表（份）Tab 1 Granules formulation of different formulations（portion）

1．2．5 乙醇浓度的优化 中药干膏粉的含糖量高，粘度较大，易吸湿，因此，选择乙醇作为制粒的润湿剂，分别考察乙醇浓度为60%、70%、80%、90%和100%时，成品颗粒的品质，制粒方法和评价指标见1．2．4。

1．2．6 乙醇用量的优化 选用80%的乙醇，分别考察乙醇和粉剂比例为0． 3 ∶1、0． 35 ∶1、0． 4 ∶1、0．45∶1和0．5∶1 时，成品颗粒的品质、制粒过程和评价指标见1．2．4。

1．2．7 正交试验优化 根据已有文献资料和单因素试验结果，选择药物与辅料配比，乙醇浓度和乙醇用量三个因素，进行三因素三水平的L9（33）正交试验优化，试验设计见表2。

表2 L9（33） 正交试验设计表Tab 2 The design of orthogonal test

1．2．8 验证性试验 根据正交试验的结果，重复制备三批颗粒制剂。 按处方量准确称取原料，按正交试验优选工艺进行制粒，测定各项评价指标，计算综合评分。

1．2．9 统计与分析 采用SPSS．13 软件对计算处理后的数据进行正交统计分析，两两比较采用LSD 法。

2 结果与分析

2．1 辅料的筛选 合适辅料的使用是颗粒成型和颗粒质量的关键，辅料包括赋形剂、湿润剂、矫味剂和崩解剂等，由于各种辅料的特性不同，在制粒中通常都是多种辅料的混合使用。 辅料筛选和优化试验结果见表3，综合评分显示淀粉和糊精的比例为1∶3 时，颗粒的综合评分最高，达到95．96%。 因此，选择辅料为淀粉：糊精比例为1∶3 作为制粒的辅料。

表3 不同比例辅料处方颗粒综合评分Tab 3 The comprehensive score of granules formulation of different ratio excipient

2．2 乙醇浓度的优化 乙醇用来作为制粒的润湿剂，通过考察不同浓度的乙醇对制粒的影响效果。由表4 可知，发现80%的乙醇综合评分最高，达到94．52%。 因此，选择80% 的乙醇作为制粒的润湿剂。

表4 乙醇浓度对颗粒成型工艺的影响Tab 4 The effect on granules formation by ethanol concentration

2．3 乙醇用量的优化 乙醇的用量关系到软材的硬度，影响颗粒的成型率和颗粒的大小。 选用80%的乙醇，评价不同用量乙醇的综合评分；由表5 可知，乙醇用量为1 ∶0． 4 时，综合评分最高，达到95．00%，因此，乙醇用量选择（原料∶乙醇）1∶0．4。

表5 乙醇用量对颗粒成型工艺的影响Tab 5 The effect on granules formation by ethanol dosage

2．4 正交试验结果 通过正交试验优化制粒的最佳工艺，可以系统优化制粒参数，并比较各因素对制粒综合评分影响的大小。 由表6 可知，极差分析显示药物和辅料比为1∶1，乙醇浓度80%，乙醇用量1∶0．3 时，效果最好，制粒最优工艺程序为A2B2C1，根据极差R 值可知，三个因素对制粒影响的顺序是C ＞A ＞B。 正交试验方差分析结果见表7，C和A 显著性均小于0．05（P＜0．05），说明乙醇用量和药物辅料比显著影响制粒的综合评分。 组间差异比较显示，C 与A 或B 比较，差异均显著（P＜0．05），A 与B 之间差异不显著（P＞0．05），既乙醇用量C 对制粒效果影响最明显。

表6 正交试验结果Tab 6 The result of orthogonal test

表7 正交试验方差分析Tab 7 The variance analysis of orthogonal test

2．5 验证性试验 为了验证正交试验的结果，根据优选工艺A2B2C1重复制粒三次。 由表8 可知，平均综合评分达到94．13%，颗粒外观均匀，呈棕褐色，表明该工艺具有较好的重现性和操作性。

表8 最佳成型工艺验证Tab 8 The verification test of granules formation

3 讨论与结论

3．1 关于浸膏的干燥 中药提取后，由于含糖量高，浸膏的黏稠度大，干燥过程中经常会外部已经板结，中间还没有完全干透，研磨后，粉剂易吸湿，成块。 试验起初将浸膏和辅料混合后，再进行干燥以便减少浸膏粘度，但由于浸膏含水量不好控制，导致辅料的用量不能统一，且浸膏太稠了，导致无法混合均匀。 最终采用单独对浸膏进行干燥，将浸膏铺开，且以发现60 ℃干燥效果较好，优于75 ℃－80 ℃干燥效果。

3．2 关于辅料的选择 辅料的种类是影响颗粒成型的重要因素之一。 乳糖、糊精、可溶性淀粉和蔗糖都是制粒中常用的赋形剂［7］。 由于中药浸膏中含糖量很高，故不宜使用蔗糖和乳糖，否则，会增加软材的粘性和颗粒的吸湿性［8－10］。 选择可溶性淀粉和糊精作为辅料，糊精具有较好的粘合性和成型性，但颗粒的溶化性和抗湿性较差。 可溶性淀粉具有较好的流动性和润滑性，但吸湿性较大。 通常都是二者配合使用，本研究表明，糊精和可溶性淀粉的比例是3∶1 时，制粒效果较好，既降低了颗粒的吸湿性，又避免了糊精较强的粘性。 本试验的结果和裴香萍的实验结果［11］一致，即采用正交试验法优选中药方剂门氏养荣颗粒的成行工艺，试验结果也显示糊精∶可溶性淀粉为3∶1 时，成形性较好。

3．3 关于润湿剂的优化 常用的润湿剂有水和不同浓度的乙醇等，润湿剂的作用主要是使粉剂增加粘性，而便于制粒［12］。 由于中药中含有大量的糖，辅料使用的糊精粘性也很大，故在中药的制粒中通常使用乙醇。 高浓度的乙醇由于含水少，制成的软材太松散，不容易成型，且颗粒细粉多，而低浓度的乙醇，由于含水多，软材粘性大，不容易成型，颗粒容易粘结，不易散开［13－14］。 本研究表明采用80%的乙醇，制成的颗粒大小适中，成型率较好。

3．4 结论 试验结果表明，药物干膏与辅料比为1∶1，辅料淀粉与糊精比为1∶3，润湿剂乙醇浓度为80%，用量为（干料∶乙醇）1∶0．3 时，制备的颗粒剂综合质量评分最高。 根据优选条件制备的催情颗粒，大小均匀，流动性好，呈棕褐色，颗粒指标符合药典标准，且制粒工艺简单，操作方便，试验为临床扩大生产提供了较好的参考依据。