脓毒症脑病发病机制研究进展

王东亮，何天鹏，蒋晓颖，赵婧，袁媛★

（1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州；2.甘肃省人民医院重症医学科，甘肃 兰州）

0 引言

脓毒症是ICU常见病，是感染所致的全身炎症反应综合征。脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）是中枢神经系统发生脓毒症的并发症，由全身炎性反应引起的弥散性脑功能障碍，临床特征表现为注意力不集中、谵妄甚至昏迷。因对脓毒症脑病无明确定义，临床预测严重脓毒症患者发生脓毒症脑病概率为9-71%[1]。脓毒症脑病发病的病理生理机理尚未完全清楚，前期研究显示可能与以下机制有关。

1 血脑屏障异常

临床研究显示，脓毒症时血脑屏障（blood brain barrier，BBB）发生异常。磁共振（MRI）检查脓毒性休克患者显示BBB的通透性增加。进一步形态学检查发现，BBB基底膜发生断裂，附着于上的外周细胞发生剥离，形成BBB的关键组分闭锁蛋白分解显著，这些形态学变化与脑血管通透性的增加呈正相关[2-3]。

参与BBB破坏的机制可能包括肿瘤坏死因子（TNF-α）、基质金属蛋白（matrix me-talloproteinases，MMP）和活性氧/氮族ROS/RNS。TNF-α调控致闭锁蛋白及其前体表达下降，引起位于血管内皮细胞钙粘连蛋白的酪氨酸磷酸化，最终导致细胞间分离[4]。MMP主要参与细胞外基质成份的降解，正常生理情况下MMP-9表达水平较低，对于维持BBB功能至关重要。当发生严重脓毒症时，MMP表达显著升高，引起BBB异常。此外，MMP与炎症因子间存在着相互作用。炎症因子表达水平上调可以增加MMP的表达，MMP又可以激活炎症因子，二者协同作用加强对BBB的破坏。BBB异常使得血液中炎症因子大量涌入脑组织，进一步诱导脑神经的炎症反应，如脑组织水肿、脑组织灌注不足和血浆外渗，增强致脑功能障碍。

2 脑微循环障碍和脑灌注障碍

脑灌注改变可能参与SAE的病理过程。以往研究显示，SAE患者可记录到脑血流减少伴脑血管阻力增加。乙酰唑胺诱导的SAE患者出现血管舒缩反应性干扰，提示在SAE早期过程中有阻力小动脉的参与。与健康对照组相比，SAE患者脑小动脉的扩张速度较慢，表现为脑血流速度的下降，进一步研究发现SAE患者内源性儿茶酚胺表达增强，这可能是脑血管阻力增加和脑小动脉扩张能力降低的原因。BBB异常使内源性儿茶酚胺进入大脑，导致内皮型NO合酶抑制，引发永久性血管收缩，进一步产生脑灌注减少和相应的脑缺氧和高碳酸血症，后者是脑功能的改变的主要诱因。这也解释了大脑微循环紊乱发生在神经功能障碍之前的原因[5-6]。

脓毒症相关的脑微循环改变的特征是灌注毛细血管密度较低，这可能与脑血管阻力升高有关。毛细血管与脑细胞之间距离的增加会导致氧气供应不足。SAE发病与严重脓毒症/脓毒性休克患者首日发生的脑血管自主调节功能障碍相关，提示SAE可由早期脑血管调节功能失调触发。脑微循环功能的破坏程度与SAE预后呈负相关。

3 氨基酸代谢异常及神经递质稳态破坏

脓毒症患者血浆芳香族氨基酸（AAA）升高，主要原因是血清中苯丙氨酸和酪氨酸浓度升高[7]。苯丙氨酸和酪氨酸是潜在的神经毒性物质，可在产生假神经递质方面发挥作用。脓毒症发生时苯丙氨酸及酪氨酸突破血脑屏障，在脑组织中代谢产生羟苯乙醇胺和β-苯乙胺。AAAs是神经递质前体分子，易渗透至中枢神经系统。AAA浓度升高标志假性神经递质取代正常神经递质，这些假性氨基酸抑制中枢去甲肾上腺能途径，进而干扰神经细胞功能，后续出现神经、精神症状，产生脑病。AAA浓度水平与死亡率呈正相关,高血浆AAA水平被认为是脓毒症患者死亡的独立预测因子[8]。

长期以来，大脑中神经递质水平变化被认定为引发SAE的关键因素。炎症过程促进了包括谷氨酸能通路、单胺能通路和神经营养通路在内的多种神经递质系统的变化，这些变化可能诱发行为改变。乙酰胆碱（acetyl choline, Ach）介导包括记忆形成和恐慌反应在内的多种神经生理功能，Ach和细胞因子之间的相互作用导致的胆碱能神经传递的失败，被认为是SAE谵妄症状发生的部分原因[9]。此外，以脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）和炎症细胞因子为中介分子，胆碱能信号改变和神经元凋亡可诱导长期记忆缺失，可能与皮质、前额皮质和海马胆碱能功能紊乱有关[10]。在SAE的晚期，Ach进行性丢失，患者缺乏内在的胆碱能抗炎过程导致促炎活性增强，病情进一步加重。

单胺能通路也可能参与多种大脑功能障碍。去甲肾上腺素和多巴胺水平过高与极度活跃的谵妄类型有关，多巴胺激动剂可治疗极度活跃的谵妄，但多巴胺拮抗剂并不一定能缩短危重症患者谵妄的持续时间[11-12]。此外，肝性脑病中中枢神经系统的血清素浓度较高，血清素再摄取抑制剂的停用所产生的表现类似于SAE的临床表现。

4 氧化应激

木糖醇在腐败过程中释放进入血液循环,从而提高大脑中促炎细胞因子如interferon-γ（INF-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）表达。白细胞在TNF、血管生成素-2、IL-1b、补体系统蛋白等多种趋化因子的作用下，在炎症部位积聚后活化产生氧自由基。氧化应激可引起SAE患者脑功能不全。氧化应激引发BBB通透性增加，红血球细胞膜破坏并肿胀，从而加重大脑低灌注，导致线粒体功能受损，限制向大脑的供氧；脑组织的独特特性，如低抗氧化水平和高吸氧率，使其易于氧化损伤，导致大脑神经元广泛变性，受影响最严重是海马组织，此过程中自由基是主要作用因子。脓毒症早期氧化应激可导致患者长期认知功能损伤。主要机理是ROS升高引起线粒体功能异常，后者又进一步生产ROS，形成级联反应链的恶性循环，最终引起神经元死亡，产生不可逆认知功能损伤[13]。

5 补体的作用

研究发现，补体系统通过促进趋化因子和细胞因子的产生、血脑屏障的降解、白细胞的聚集和神经元细胞的凋亡，进而诱发炎症反应[14]。补体级联激活导致C3、C5蛋白裂解，血液中C3浓度的增加引发血脑屏障的破坏和胶质增生的加重，后者进一步加重水肿。C5蛋白裂解产物C5a为过敏性蛋白分子，该毒素浓度随细菌内毒素的作用呈时间依赖性增加，首先在脑内皮细胞中，然后在小胶质细胞中，最后在更深的脑实质组织中。

6 线粒体功能障碍

线粒体涉及多种代谢途径和钙稳态，此外线粒体作为氧化应激的目标，也是ROS的重要来源。败血症早期特征为线粒体ATP生成减少。脓毒症发病24小时后，由于线粒体内膜通透性增加，氧化磷酸化效率降低。线粒体功能障碍与SAE预后呈负相关。线粒体功能障碍包括ca2 +稳态紊乱、线粒体结构肿胀、包括电子传递链（ETC）复合物IV、细胞色素c氧化酶、腺嘌呤核苷酸转运体、线粒体脱氢酶在内的多种酶失活。在SAE病程后期，细胞色素c的释放触发了细胞凋亡；线粒体膜中ROS的直接作用也进一步导致凋亡级联的活化[15]。线粒体的功能障碍可能涉及以下机制：线粒体结构改变、电子传递链异常、线粒体脱氢酶抑制、腺嘌呤核苷酸转运蛋白氧化抑制、细胞色素减少、呼吸链解耦联（激活解耦联蛋白引发）、膜电位丧失和质子渗漏（转换孔开放导致线粒体内膜通透性增加）[16]。

7 细胞因子作用

细胞因子介导的炎症过程和细胞因子风暴被认为是脓毒症SAE的特征，由此引起的意识障碍和心理异常可能是活跃的炎症介质作用于神经细胞的结果。细胞因子由于亲水性和大小不能被动地通过BBB扩散。在SAE中，BBB障碍使得细胞因子进入中枢神经系统并诱导线粒体功能障碍、氧化应激和小胶质细胞活化来调节细胞代谢。至此，神经病理异常被触发，最终以谵妄告终[17]。

SAE的发生与过度的小胶质细胞活化以及随后免疫细胞因子的表达增加有关[17]。促炎细胞因子（IL-1和TNF-α）的大量释放激活中性粒细胞和单核细胞。IL-1通过刺激迷走神经影响脑干、边缘系统和下丘脑，从而引发食欲不振、情绪变化和认知障碍等“病理行为”。此外，IL-1刺激内皮细胞前列腺素E-2（PGE-2）合成，导致发热，并通过下丘脑-垂体-肾上腺轴增加皮质醇的产生[18]。TNF-α通过影响色氨酸代谢，降低5-羟色胺水平并可能导致抑郁症的发生[19]。进一步的证据表明，晚期脓毒症往往与免疫功能丧失有关，表现为淋巴细胞减少和血浆IL-10水平升高[20]。可以推测，这些细胞因子在SAE中介导免疫抑制的方式与脑损伤中相似。脓毒症晚期免疫功能受损也可能是交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴活动增强的结果。

脓毒症常见并发症为SAE，发病率高且病死率高。SAE发病机制复杂， 临床上根据病因采取针对性治疗方案有望改善疾病预后。进一步研究SAE发病机制，可以为临床诊断、治疗提供依据。