超声引导消融治疗继发性甲状旁腺功能亢进的研究进展

何年安 陈 薇

继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)最常见于尿毒症长期透析患者，也可见于长期维生素D缺乏及小肠吸收功能障碍患者。因低钙刺激甲状旁腺增生或自主分泌腺瘤形成，导致甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌异常增多，引起严重的钙、磷及骨代谢紊乱。临床表现主要有全身骨痛、骨折、皮肤瘙痒、感情淡漠或烦躁易怒等，严重者可发生高钙危象。近年来，超声引导甲状旁腺功能亢进的射频[1-3]和微波[4-6]消融治疗取得了良好效果，与传统的甲状旁腺切除术相比，前者具有精准、微创、疗效确切以及住院时间短等显著优势。本文对该技术应用现状、存在问题及最新进展做一综述，旨在更好地开展该项工作。

1 SHPT的治疗方法

目前SHPT的治疗主要有药物、手术和超声引导消融治疗3大类[7]。

1.1 药物疗法 早期的SHPT患者以药物治疗为主，重点是针对高血钙、高血磷和低血镁等的治疗。主要是口服磷结合剂、补充活性维生素D类药物和钙敏感受体激动剂等。大多数患者疗效较好，但仍有5%～10%患者药物疗效不佳，成为难治性SHPT，需要手术治疗。

1.2 手术治疗 有甲状旁腺次全切、全切和全切+自体移植术[8]3种方式，甲状旁腺次全切除存在切除的腺体大小难以把握、复发率高，复发后颈部再次手术难度较大等不足；全切术后易发生顽固性低钙血症；全切+自体移植术的移植腺体亦可再次增生复发；甲状旁腺异位常导致异位腺体遗漏切除，疗效不佳。此外，慢性肾功能衰竭SHPT患者大多经历了长期透析治疗，多伴严重的骨质疏松、心脑血管和凝血机制异常，一般状况不佳，麻醉及手术风险大，迫切需要一种微创、有效的治疗手段。

1.3 超声引导经皮消融治疗 超声引导的甲状旁腺消融治疗为难治性的SHPT提供了一种新的微创、有效的治疗方法。根据原理可分为2种：一为早期采用的化学消融，以经皮无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)治疗报道最多；另一种为近年来兴起的热消融，疗效肯定，有望成为首选的治疗方法，主要有经皮射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、微波消融(microwave ablation，MWA)与激光消融(laser ablation，LA)等。

2 经皮消融治疗的原理

2.1 PEI 无水乙醇可使组织细胞内的蛋白质脱水,也可引起组织内的血管内皮细胞变性、坏死,继而形成血栓,导致组织缺血坏死，达到消融治疗的目的。1985年，意大利Solbiati 等[9]在受到肾肿瘤无水酒精治疗的启发下，较早报道了12例SHPT的超声引导PEI治疗，取得了肯定的效果，认为PEI对于不能进行手术的患者或术后复发的患者提供了可选的治疗方法，并能提高药物治疗的效果，延缓外科治疗。PEI消融治疗不够彻底，适合早期病例，因为无水酒精在实性结节内难以充分弥散，复发率较高。PEI治疗时疼痛症状较为剧烈，患者难以接受多次重复治疗[10]。

2.2 RFA 是利用高频交变电流引起组织内离子摩擦产热，在电极尖端周围产生60～100℃高温，使组织发生凝固性坏死。RFA设备由电发生器、测控单元、电极针、皮肤电极及计算机系统组成一闭合环路。通过监控肿瘤组织的阻抗、温度等的变化，自动调节消融输出功率，使肿瘤组织发生凝固性坏死而不至于炭化。RFA特点是射频电流较为局限，加热范围在消融电极旁数毫米之内，穿刺电极针直径较细(18 G)，容易穿刺靶目标。

彭成忠等[1]的研究认为，RFA可作为临床药物治疗无效的SHPT患者或不能耐受/拒绝外科手术的患者的有效治疗手段，所有增生的甲旁腺腺体均应消融，术后1天的血清PTH水平能够反映疗效。

2.3 MWA 微波由发生器内的磁控管产生，经电缆传输到天线尖端发射，组织中水和蛋白质等极性分子在微波的作用下，旋转摩擦产热，天线尖端周围组织内可产生60～160℃高温，引起凝固性坏死。热消融采用的微波频率为915 MHz或2 450 MHz。与RFA的电极针(18 G)比较，微波天线针略粗(17 G)，锋利程度不如射频电极针，经皮穿刺常需破皮针。MWA的优点是热效率高，短时间就能产生很高温度导致组织凝固坏死，更适合较大病灶的移动消融治疗。不足之处是，如果消融时间过长，靠近天线针的组织容易过度脱水而炭化，影响微波辐射和消融后病灶的吸收缩小。SHPT的MWA治疗得到了多位学者研究的肯定[4-5, 11-12]，尤其适用于病灶较大的病例[5, 13-15]。

2.4 LA 利用光纤将能量传导到生物组织中，引起组织热凝固坏死，其效果受激光的波长、功率、脉冲持续时间等参数及靶组织自身的光热物理特性影响。光纤较细，故定位精准，对周边重要脏器损伤概率小。单根光纤LA的凝固灶较小，较大的病灶则需多针治疗来增加消融范围。热能主要产生在光纤头端并向前发射一定距离，治疗时应予以注意。LA消融治疗甲状旁腺功能亢进的报道最早见于2001年[16]，之后的文献报告不多，对甲状旁腺功能亢进的疗效褒贬不一[17-18]，可能由于其消融灶过小。目前，LA不是甲状旁腺功能亢进消融治疗的主要方法。

3 经皮热消融治疗SHPT的适应证与禁忌证

3.1 适应证 目前国内的专家共识和指南[19- 20]建议，SHPT 热消融适应证如下：①严重的肌肉骨骼疼痛、皮肤瘙痒或骨质疏松等临床症状影响生活质量，皮肤、心脑血管等呈进展性异位钙化，重度贫血伴促红细胞生成素抵抗；②不能耐受全麻开放手术或拒绝开放手术的患者；③高钙血症或高磷血症内科治疗无效，或对维生素D及其类似物、钙敏感受体激动剂等药物抵抗；④持续性PTH>800 pg/mL；⑤超声检查发现至少1枚甲状旁腺增大，直径大于1 cm或最大体积超过300 mm3，或99mTc-MIBI显示高密度浓缩影。符合以上任一项均建议行热消融治疗。

3.2 禁忌证 绝对禁忌证：①伴有严重心、脑或肺功能异常者；②严重的凝血功能异常者；③患有精神疾病，不能配合者；④有增生甲状旁腺对侧喉返神经损伤者(喉镜检查发现对侧声带麻痹者)；⑤增生的甲状旁腺与喉返神经走行区域、气管、食管或大血管等有严重粘连且不能有效分离，不能防止以上结构热损伤者。相对禁忌证：①口服抗凝药如阿司匹林、华法林等，需停药7～10 d；②女性患者月经期。

4 影像学评估

4.1 超声检查 主要是高频多普勒超声和超声造影，具有操作简便、无创、价廉及可重复性强等优点[21]。超声检查能够确定病灶位置、体积、形态、血供以及与周围组织的关系等；超声造影还可在术中即刻评价消融效果[15]。超声诊断SHPT的灵敏度与特异度受甲状旁腺增生的体积[22]、位置、所用仪器和检查者经验等影响。超声难以发现体积较小(直径<5 mm)的甲状旁腺或异位的甲状旁腺，对增生还是腺瘤也不能做出鉴别。

4.2 核医学检查99mTc-MIBI双时相平面显像与 SPECT/CT 同机断层融合显像检查，能够提高诊断的敏感度及精确度[23-24]，SPECT/CT显像可获取精确解剖位置，但易受甲状旁腺功能状态的影响，体积较小者也不易显示，有一定的假阴性和假阳性率。

4.3 MRI检查 MR的软组织分辨率较好，与正常甲状腺组织相比，甲状旁腺T1WI常表现为等或稍低信号，T2WI表现为高或高低混杂信号，对于多发的甲状旁腺病变的定位诊断，值得选择。

4.4 CT检查 CT成像速度快，分辨率较高，薄层CT扫描三维重建可获取甲状旁腺病变的立体图像[25]，对了解甲状旁腺与周围组织的解剖关系，有助于术前精确定位，此外CT在异位甲状旁腺检出方面敏感性也较高。

5 消融方法的选择和疗效比较

赵军凤等[6]认为，应根据增生的甲状旁腺大小选择具体的消融方法：<15 mm者，选用RFA；病变腺体最大径≥15 mm，选用MWA，功率25～35 W。这是因为MWA启动快，热效率和热密度更高，因而较大的病灶更加节省时间，因此MWA更适合较大的甲状旁腺增生结节[26]。射频和微波产生热能均使组织发生凝固坏死，继而脱水变硬，机体可通过免疫吞噬使其逐渐萎缩乃至消失。有研究[15]认为，与RFA比较，MWA后病灶吸收变小的时间明显偏长，可能与MWA组织脱水更多有关。

6 SHPT消融治疗的并发症与防治措施

6.1 并发症 手术并发症主要有疼痛、出血、神经损伤。充分局麻情况下，疼痛一般不剧烈。热消融本身可止血，即使有出血发生，通过局部压迫能够有效止血。神经损伤主要有：①声音改变，发生率4%～10%，多数1周内自行缓解；喉返神经损伤发生率约2%[5]，轻度损伤者2～3个月后多数能够恢复，少数不能完全恢复，通过对侧声带代偿后声音改变将有所好转；②喉上神经损伤，主要表现为呛咳；③颈交感干损伤，表现为霍纳综合征。此外，消融治疗过度者，术后可出现低钙血症。

6.2 防治措施 局部麻醉时将麻药注射至甲状腺包膜层，对疼痛减轻十分有效。术前1周停服抗凝药物以及术前24 h无肝素透析对预防术中出血非常重要。手术操作过程中在甲状旁腺四周注射生理盐水建立隔离带，能够很好保护喉返神经及周围重要组织。经峡部穿刺途径，将甲状旁腺挑起远离喉返神经可有效避免其损伤。为避免发生双侧喉返神经损伤引起窒息等严重的并发症，有学者建议分2次消融，每次消融一侧的增生的甲状旁腺。也有学者认为，在消融完一侧病灶后如果患者的声音没有改变，可接着消融另一侧的病灶，一次完成治疗，从而降低患者的治疗费用。术前电子喉镜检查可避免对有一侧声带麻痹者的另一侧病灶消融而引起喉返神经损伤，从而预防窒息等严重并发症的发生。消融时保留适量甲状旁腺不予毁损是避免术后顽固性低钙血症的有效措施，对低钙血症者通过静脉或口服补充钙剂可得到有效治疗。

7 SHPT消融治疗存在的问题与发展方向

7.1 存在问题 ①消融不足：增生的甲状旁腺消融不足时，术后数日内血清PTH可迅速反弹超过800 pg/mL，导致治疗效果不佳；避免该种情况的发生的措施有，术前影像学充分评估，制定好消融方案，尤其是要发现可能存在的异位甲状旁腺。术中尽可能充分消融，并通过超声造影来发现残留的未消融病灶，立即进行补充消融。②消融过度：消融过度会导致顽固性的低钙血症，需要通过静脉补充钙剂。保留1 mm的消融方法是避免过度消融的有效措施。③神经损伤：由于神经走行的变异，有时难免发生神经损伤，有的甚至是永久性的损伤。因此双侧同时消融必须在一侧消融无损伤的情况下进行，否则失去对侧的功能代偿有可能引发呼吸困难等严重后果。近年来，一种单向发射的射频电极研究成功，使得喉返神经侧无射频电流产生，有可能会减少神经损伤并发症的发生[27]。

7.2 发展方向与前景 目前SHPT的消融的疗效还缺少长期的随机对照试验研究，也缺乏针对3种手术方式的前瞻性随机对照研究，尚没有足够的证据显示哪一种方式疗效更好。目前，国际上也没有公认的专家共识与指南。因此多中心、大样本的随机对照试验研究是其研究的方向。尽管通过透析治疗、结合低磷饮食和药物治疗(主要有钙敏感受体激动剂、维生素D及其类似物)在一定程度上可以控制早中期患者PTH水平，但顽固性或进展性SHPT患者仍需要手术干预。我国慢性肾脏病患病率为10.8%[28]，目前国内约有20万例维持血液透析患者，且发病率有逐年增高趋势，顽固性的SHPT患者将日渐增多，超声引导的消融治疗必将发挥重要作用。

总之，与手术治疗相比，超声引导经皮SHPT的热消融治疗不仅具有精准微创和疗效可靠等特点，而且具有治疗和住院时间短，并发症可控，可重复治疗等优势，尤其适用于不愿意外科手术或不能耐受手术的患者。相信经过实践的检验，该技术有望成为难治性SHPT的首选治疗方法。