白蛋白水平与脑出血预后的关系分析

万晨晨，侯明

（青海大学研究生院，青海 西宁）

0 引言

自发性脑出血（intracerebral hemorrhage）指非创伤性的脑内血管破裂，导致脑实质内血液聚集，其发病率在脑卒中各亚型中仅次于缺血性脑卒中，位居第二[1]。中国的脑出血占比高于很多发达国家的占比，但脑出血在中国各地存在较大差异，中部地区发生率较高，沿海地区发生率较低，脑出血的高发病率和高致残率给国家及家庭都带来了沉重的负担[2]。

白蛋白由肝脏以前清蛋白的形式合成，约占血浆蛋白质总量的40%～60%，血浆中的白蛋白正常值为35～55g/L。在体内有很重要的作用：（1）白蛋白升高血浆胶体渗透压，吸收组织间隙的液体，从而改善组织、器官灌注[3]，血浆胶体渗透压的改变也可以促进血清白蛋白的合成[4,5]；（2）白蛋白可以结合炎性物质，使其毒性减少或消失，维持机体内环境的稳定；（3）白蛋白可以通过增加丙酮酸与神经元的转运而维持细胞代谢，从而保护神经细胞[5,6]；（4）白蛋白具有显著的抗氧化特性，可以清除自由基的活性、改善微循环血液流动、减少白细胞粘附，从而产生抗炎作用[2]；（5）白蛋白可以修复损伤，协调血流动力学，维持血脑屏障稳定。

低白蛋白血症在危重症病人中很常见，可能有多种原因导致低白蛋白血症，包括营养不良、急性和慢性炎症、感染、肾脏疾病，并与整体健康状况不佳和虚弱有关。脑出血患者白蛋白漏出增加、合成减少，肝肾功能不全、营养状态差，以及高分解状态等原因常出现低白蛋白血症。2019 年中国脑出血诊治指南推荐可以使用白蛋白[7]（Ⅱ级推荐，B 级证据）来降低颅内压，但是证据来源不足，缺乏高质量研究。低白蛋白血症与营养不良有显著的相关性，在脑卒中后遗症期（脑卒中6 个月后），白蛋白缺乏引起的营养不良与预后较差有关[8]。脑出血合并低白蛋白血症的患者出现不良预后的可能性更高[9]。很多证据表明低白蛋白水平是脑出血患者不良预后的预测因子，补充白蛋白后脑出血患者日常活动能力提高、减轻脑水肿从而降低颅内压，改善患者预后[10]。但也有证据表明脑出血患者应用白蛋白治疗后并不能改善预后，应用白蛋白并不能使患者获益。低白蛋白血症已被确定为危重症患者发病率和死亡率的预测因子[11]，与病人的预后之间存在密切联系，白蛋白可作为反映危重症患者疾病严重程度的间接指标之一，其对疾病严重程度及预后评价有着重要作用[1,12]。本篇主要内容为论述脑出血患者血清白蛋白水平与预后之间的关系，为指导临床治疗提供更多证据。

1 白蛋白水平与感染相关

白蛋白水平可以代表机体的营养状态，机体营养水平越差抵抗力就越差，机体感染的概率就越高，特别是患者出现低蛋白血症时，免疫力严重受损，机会致病菌及真菌繁殖加速，易出现各种感染[13]。血清白蛋白水平较高的患者发生各种感染，包括呼吸机相关肺炎、卒中相关肺炎、术后感染及全身炎症反应综合征、脓毒症的概率都更低，提示予以白蛋白改善患者的营养状态可能有利于改善预后。

高血压脑出血患者的血清白蛋白水平是并发医院感染的危险因素[13]。高血压脑出血患者由于长期卧床、昏迷及机械通气，常并发肺部感染。研究表明，血清白蛋白水平是ICU 高龄机械通气患者发生呼吸机相关肺炎（VAP）的独立危险因素[14,15]。血清白蛋白水平较低的患者更容易出现呼吸机相关肺炎。

卒中相关性肺炎（stroke associated pneumonia，SAP）是脑卒中患者的常见并发症，其与患者的预后密切相关，其发生会增加患者的病死率。血浆白蛋白水平是卒中相关性肺炎的独立危险因素[16]。

脑出血患者除内科保守治疗外，常进行外科手术治疗，白蛋白水平也与术后感染的发生相关。血清白蛋白＜40g/L 也是脑出血患者术后感染的独立危险因素[17]。高水平血浆白蛋白可以预防医院获得性肺炎的发生[17]。低水平血浆白蛋白是诱发肺部感染的独立危险因素[18]。

脑出血会诱导发生急性期炎症反应（APR）[19]。APR 是一个细胞因子驱动的过程，可以引起宿主的全身炎症反应综合征（SIRS）。大约20%的脑出血患者会出现SIRS[19]。低白蛋白血症与SIRS 的存在和严重程度有关，低白蛋白血症的脑出血患者预后差和住院死亡地风险比非低白蛋白血症的脑出血患者高2 倍[20]。但是这项实验的数据表明低白蛋白血症与脑出血患者的预后及死亡率并无独立的关系，说明白蛋白可能只是炎症反应的一个生物标记物，而不是一个独立的病理决定因子，不能作为脑出血的独立治疗靶点[20]。

在多变量分析中考虑了多种因素后，在排除肝肾功能不全后，低白蛋白血症仍是肺炎和脓毒症的独立预测因子，低水平的血浆白蛋白增加了对肺炎和败血症的易感性，感染并发症可能是低白蛋白血症增加死亡率的病理生理机制[21]。但也有研究表明不管是术前还是术后的白蛋白水平均与高血压性脑出血患者预后无关[22]。虽然营养状态可影响高血压性脑出血患者预后，但输注白蛋白治疗与缺血性脑血管疾病患者预后无关，并且还能引起脑出血以及肺水肿[22]。

2 白蛋白水平与脑水肿相关

自发性脑出血、蛛网膜下腔出血、创伤性颅脑损伤等均会引起颅内压升高，出血周围的脑组织由于炎症反应等会出现水肿，脑水肿会逐渐增加颅内压，使临床情况进一步恶化。脑出血会对大脑造成立即、直接、不可逆的伤害，在数小时或数天内，血肿周围的细胞毒性、离子性和最终的血管源性水肿共同影响导致脑水肿，颅内压升高[23]。脑水肿是一个病理过程，也是疾病恢复的过程，在脑水肿时常使用甘露醇、高渗盐水等药物脱水降颅压，也可使用白蛋白来降低颅内压，白蛋白的使用仍存在争议。白蛋白的水平与脑水肿颅内压也密切相关。脑水肿的体积与脑出血患者的长期死亡率相关[24]。

脑出血发作后，渗出的血液成分激活小胶质细胞[25]，大脑中的小胶质细胞可以合成白蛋白，免疫印迹结果显示脑出血后24h 内，自发性脑出血患者的血清白蛋白表达增加[26]，提示白蛋白在大脑中出现升高的机制可能是局部生成，而不是通过血脑屏障。这些结果表明，白蛋白在脑出血中发挥重要作用。一方面，白蛋白通过增加血浆胶体渗透压减轻脑水肿从而降低颅内压；另一方面可以参与抗氧化作用，可清除体内产生的氧自由基，结合有害物质，减轻有害物质对脑组织的伤害，还可以保护血脑屏障的完整性，改善神经细胞代谢。白蛋白可作为脑出血的生物标志物和治疗靶点。

低白蛋白血症会加重脑出血患者的脑水肿程度。严重低白蛋白血症与迟发性脑水肿的发生密切相关[27]。脑出血患者采用人血白蛋白治疗,能促进血肿吸收,减轻血肿周围损伤，改善神经功能,其机制可能通过减轻脑出血后炎性反应抑制氧化应激反应来实现的[28,29]；人血白蛋白可以抑制凝血酶的活性，加强抗凝酶的活性，促进纤溶，同时亦促进吞噬细胞增生，改善微循环，促进血肿的溶解和吸收[30]。

一项大鼠血脑屏障的研究并未发现白蛋白有改善缺血再灌注大鼠神经功能的作用，白蛋白减轻神经细胞损伤作用不明显[31]，甚至有加重脑水肿的趋势，使用白蛋白并不能改善患者的预后。

3 白蛋白还可能通过以下方面影响患者的预后

白蛋白具有肾脏保护作用，能改善器官灌注，抑制肾小管细胞凋亡，促进肾小管细胞增殖，结合有毒物质减轻有毒物质对肾脏的影响。白蛋白水平低（＜3.9 g/dL）与接受动脉瘤夹闭手术的患者术后急性肾损伤和总死亡率有关[32]。外源性输注白蛋白有利于保护肾脏免受AKI[33]。

白蛋白可以改善患者的长期神经预后[34]，通过大鼠蛛网膜下腔出血的模型发现可能是由于白蛋白可以与小胶质细胞结合，通过小胶质细胞抑制受体减轻小胶质细胞引起的炎症反应[12]。早期低蛋白血症是蛛网膜下腔出血患者医院死亡率的独立预测因素，与迟发性脑出血及离院时的残疾率无关，且低蛋白血症与早期死亡率的关系比与晚期死亡率的关系更为密切，这表明在蛛网膜下腔出血之后，白蛋白水平可能具有时间依赖性[31]。

4 展望

中国是全球卒中危险因素暴露水平较高的国家之一，约94%的卒中负担由可控性危险因素造成[35]。低白蛋白血症通过影响患者的感染并发症及脑水肿程度等与患者的预后存在密切关系，可以通过干预患者的白蛋白水平来改善患者的预后。但是目前白蛋白水平与脑出血患者的预后之间的关系尚不明确，白蛋白对脑出血的作用机制亦缺乏研究，美国心脏病协会提出的脑出血指南中并未推荐使用白蛋白来降低患者的颅内压。白蛋白通过何种方式途径影响患者的预后、使用白蛋白是否能够减轻患者的脑水肿、降低颅内压等问题仍需解决。在临床中可以通过结合患者的GCS 评分等具体情况，监测颅内压后判断是否使用。