TACE 联合载药微球治疗不可切除肝癌疗效与安全性比较

龚亮，涂兵

(重庆医科大学附属第二医院 肝胆外科,重庆)

0 引言

原发性肝癌是世界上第六大常见恶性肿瘤，癌症相关致死率中排名第三[1]。随着科技发展，肝癌治疗方式也逐渐多元化，其中肝移植、肝切除术是重要的、主要的、疗效广为认可的肝癌治疗方式，除此之外还包括经皮肝动脉化疗栓塞术（TACE）、物理消融（微波、射频、冷冻、HIFI[2]、激光等）、无水酒精输注、靶向药物治疗、生物治疗、中医中药等治疗。就肝癌患者而言，术后肿瘤复发及转移是影响患者生存率的主要因素，即使是采用有效的肝切除术，术后5 年肝癌复发率仍能达到70%以上。且中国肝癌病情严峻，世界每年新发肝癌患者25 万左右，其中中国占约有45%，大多数肝癌患者发现病症时，已属于中晚期癌症，能够进行肝移植、肝切除等有效治疗方式的肝癌患者仅占30%-40%[3]。对于不能手术切除的肝癌患者，TACE 是被推荐为一线治疗方案[4]。目前TACE按照介入术中所用的栓塞材料不同分为应用碘化油的传统介入（c-TACE）和应用微粒的微球介入，而载药微球（DEBTACE）就是后者中的一种。载药微球是一种负载有化疗药物的新型栓塞材料，具有携带化疗药物量大、化疗药物体内持续性释放可控、可显著提高局部肿瘤药物浓度、可明显降低全身化疗药物浓度、延长药物作用时间等优点。自载药微球商用起，针对c-TACE 与DEB-TACE 疗效和安全的对比且尚未得出公认结论。遂查略最近相关文献，阐述最新观点，并就导致结果差异性其原因分析归纳，以期为临床提供指导。

1 疗效比较

1.1 疗效是药物从商用到推广的基石，自载药微球商用后，Lammer J[5]做了第一个国际性的、多中心的、针对带药微球（DL Bead）和传统介入的疗效性和安全性的前瞻性随机对照性研究.该研究遍布了5 个国家、涉及19 个医疗中心212名BCLC(A/B)不适合手术切除或射频消融的肝癌患者，虽然最终未能从统计学上证明带药微球疗效明显优于传统介入，但是在肿瘤的完全缓解、客观反映率和疾病控制率方面，带药微球确实有比传统介入优越的倾向。继Lammer J 之后，针对同一主题的研究犹如雨后春笋。Liu YS[6]的回顾性研究结果也显示带药微球治疗后CR 更高，PD 比例更少，且DEB-TACE 组1 年、2 年的生存率明显高于C-TACE 组，且明确表示载药微球治疗的肝癌患者的耐受性明显好于传统介入。为观察患者的长期获益，Liu YS 等学者将随访时间延长为5 年,再次随访这些患者时，发现A 组和C 组病患都有不同程度的死亡，但A 组（76.1%）死亡率明显高于C 组（66.7%），在患者的中位疾病进展时间方面，A 组（11 个月）明显早于C 组（16 个月）[7]。

1.2 地域不同，肝癌的病情也呈现出差异性

亚、欧洲之间即是如此，亚洲以发展中国家为主，肝癌大多由乙肝引起，而欧美主要以发达国家为主，因饮食习惯等方面的不同，肝癌病因主要以丙型病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝引起。Myeong Jun Song[8]等学者专门针对亚洲肝癌人群做过一项带药微球与传统介入疗效与安全的临床病例对照试验，重点关注患者1 个月后的肿瘤反应率和不良反应发生率，结果表示1 个月后客观反应率:带药微球组 vs 传统介入组为85% vs 30%，且对于肿块大于5cm 和肿瘤多发性的肝癌患者，疗效优势更加明显。另外，1 项包含16 个队列研究(4 个rct,3 个前瞻性队列，9 个回顾性队列，总共1832 名患者)的meta分析研究也指出：带药微球组1 年、2 年和3 年总生存率和1

年和2 年的无复发生存率明显高于传统介入组。而在其专门针对亚洲人群所做的亚分析中，上述结论也同样成立[9]。而另一项包含30 项研究(5 项随机对照试验和25 项观察研究，共2920 例患者）的meta 分析也明确指出：与C-TACE 患者相比，DEB-TACE 患者的完全缓解率、疾病控制率和3 年生存率也确实更高[1]。

1.3 但是Rodolfo Sacco[10]等学者曾做的前瞻性随机对照研究却呈现出不一样的观点，该研究招募了2006 年1 月到2009 年3 月的67 名患者，按照介入手术材料的不同，分为c-TACE 组（34 例）和DEB-TACE 组（33 例），所有患者的手术在技术层面上都是成功的。所有患者单次介入术后1月，随访患者的完全缓解率和部分缓解率等指标，随访结果如下所示：c-TACE 的完全缓解率和部分缓解率分别为70.6%(34 例中的24 例) 和29.4%(34 例中的10 例)，DEBTACE 组的完全缓解率和部分缓解率分别为51.5%(33 例中的17 例)和48.5%(33 例中的16 例)，虽然表面上看上去两组研究的结果差距悬殊，但是最终统计学分析证实无统计学意义。为评价其中长期受益情况，对这些患者进一步随访，发现在疾病进展时间和总生存率方面也未见明显差异。Han T[1]等作者针对该主题的meta 分析中也表示：两组患者的1 年、2 年生存率、完全缓解率、疾病控制率、完全缓解率、客观缓解率、进展性疾病率、复发率方面无显著差异。多篇[11]、[12]meta 分析也呈现相似的观点。

2 安全性比较

2.1 对于药物的临床使用，安全性是必须考虑的因素

台湾的国立成功大学的Liu YS[6]等学者曾做过一项对比c-TACE 和DEB-TACE 疗效和安全性的回顾性研究，该研究招募了158 名丧失手术切除机会的肝癌患者，拟行TACE 治疗，并按照TACE 手术材料的不同将患者分为A 组(阿霉素+明胶海绵)、B 组（碘油与阿霉素悬浊液+空白微球）、C 组（负载有阿霉素的DC Beads 带药微球）三组。关注患者术后的肿瘤反应率和副反应出现的情况。经过15 个月的随访，结果发现：术后48 小时，A 组的AST、ALT 和总胆红素水平明显高于B 组和C 组；C 组未出现严重不良反应（危及患者生命、延长住院时间、很可能留下后遗症等），轻度不良反应在A、B 组与C 组的出现概率，分别为54.7%、34.1%、5.7%， A 组患者出现发热、腹痛的例数明显多于C 组(发热：35.9% vs1.9%；腹痛：31.3% vs 3.8%)。另外，Rodolfo Sacco[10]、Lammer J[5]、Hannah van Malenstei[13]所做的的前瞻性对照研究中的也发现带药微球组术后胆红素、转氨酶升高明显低于传统介入组,三位作者前两位是用DC sphere，第三位作者使用的是HepaSphere。Hannah van Malenstei 在其研究中还指出：使用载药微球的肝癌患者，术后甲胎蛋白下降幅度更加明显，且下降的患者比例也更高[13]。Lammer J 还指出载药微球组的术后6 个月的脱发比例明显低于传统介入组[5]。可见载药微球介导的DEBTACEA 安全性明显优于碘油介导的C-TACE。

2.2 但是，Duan F[14]等学者最近发表于《Radiology》杂志上一篇关于研究三种介入材料（LC Beads, HepaSphere,和碘油）介导的TACE 手术术后短期疗效和副作用的文章中却呈现出不一样的观点，该文章指出三种栓塞材料在疗效和安全性上相差无几。值得一提的是，在介入术后出现栓塞综合症方面，相比LC Beads、HepaSphere 两种载药微球介导的TACE 而言，碘油介导的传统介入似乎副作用更小，表现在Child-Pugh 评分的升高更低；碱性磷酸酶的升高更低，表明对胆道的毒性更小。这与PRECISION V 试验[5]中报道的，在高风险患者（满足child B 级肝功、ECOG 评分1 分、双叶病灶或复发病灶中的一个条件以上者）中，使用药物洗脱微球，全身药物相关性毒性更小，肿瘤反应率更高这一观点大相庭径。总体而言，就现有可查文献中，认可载药微球在副反应方面优于传统介入的还是占有大多数。

3 由此可见，目前针对DEB-TACE 疗效与安全性的研究分歧仍然较大，并未得出公认的结论，结合所参略文献，集合个人思考，总结为以下三方面的原因

3.1 各个研究术前各研究纳入基线不统一

术前患者基本情况有较大异质性，如性别比例（同为前瞻性研究： Sacco R 研究[10]中男性占比67%， van Malenstein H研究中[13]男性比例达到80%以上）、年龄大小（同为前瞻性研究：Sacco R 研究[10]中平均年龄70 岁，而van Malenstein H研究中[13]平均年龄只有62 岁）、肝肾功能、肝癌分期、术前肝功能储备情况（同为前瞻性研究，术前child 分级中： Lammer J 研究[5]中 B 级患者占16%，而van Malenstein H 研究中[13]B级患者只占有6%)、肿瘤大小、肿瘤血供情况等； 导致患者发生肝癌的病因不一样（我国肝癌患者主要诱因是乙肝病毒感染，而西方国家以酒精性肝炎为主），不同病因导致的肝癌对TACE 的反应程度可能不一样，可能导致结果差异性。

3.2 不同研究术中有差异

在不同研究术中所使用所载化疗药物种类（大多数研究中使用的化疗药物为阿霉素[5,6,10]，但是也有使用其他化疗药物的，比如铂类[8]）、化疗药物剂量（大多数DEB-TACE 介入术中载药阿霉素50mg 左右[6,10]，但也有研究术中DEB-TACE组阿霉素应用高达150mg[5]）和介入手术治疗频率以及各项可变因素之间的最佳组合上仍存在分歧[15]，体外实验表明微球的类型和大小对阿霉等化疗药物的装载和释放有重要的影响[16],而化疗药物体内作用时间、作用浓度与抗肿瘤效应有直接关系，各研究间缺少横向比较。研究表明使用小颗粒带药微球（100-300um）组和使用大颗粒（300-500um、500-700um）组相比，其缓解率显著高于大颗粒组，并且其副作用的出现了概率更低[17]。如果术者处于该术式学习曲线的不同阶段，也同样有可能造成人为的误差，导致手术后结果具有差异性。

3.3 不同研究中术后随访有差异

一方面，传统介入术中使用的碘油混合剂是一种高密度的物质，在术后CT 影像片子上和进展肿瘤的动脉增强期可相互重叠，影响对已经出现进展的恶性肿瘤的识别，这可能会导致传统介入手术组的客观反映率高于实际情况[18]。另一方面，在介入术后影像随访时间上，各个研究参差不齐，术后复查腹部增强CT 时间主要有以下几个时间点：1 个月[8,19]3 个月[14]、6 个月[5,19]、10 个月[6]等，术后复查腹部影像学的时间间隔越长，病情出现进展的风险就更高，由此导致不能横向对比，直接导致结果差异。

4 总结与展望

对于DEB-TACE 与C-TACE 在疗效等方面的比较，依据目前的证据，仍未得出公认结论。但由于载药微球在药代动力学特性方面更具有优势，且出现化疗药物相关性副作用的比例较低，与c-TACE 相比，患者对DEB-TACE 表现出更好的依从性。综合考虑，当在介入手术术前对于介入材料的选择时，应结合患者的一般身体状况、肿瘤负荷等情况综合评估。对于那些在评估中预计术后出现并发症概率较高或一般身体条件较差的患者，DEB-TACE 可能是更好的选择[5,20]；或者，如果经济允许，DEB-TACE 未曾不是一个更好的选择[21]。总之，关于两种介入的疗效和安全等方便的对比，仍需要样本量更大的、多中心的、随机的前瞻性对照研究进一步探讨。另外，载药微球为化疗药物的局部给药提供了可能，降低了全身血液循环的化疗用药的浓度，开创了新的肝癌治疗方式，降低了化疗药物所带来的副作用风险。那么，未来科技能否在载药微球所携带的药物上大做文章，比如：把载药微球所携带的化疗药物更改为小分子多酪氨酸激酶抑制剂等靶向药物或者化疗药物与靶向药物的合剂[22]？科技的发展必将为肝癌患者提供更美好的明天。