原发性肝癌的微创治疗现状及进展

李文锋 周 任 庞志东

(玉林市第一人民医院，广西玉林市 537000)

【提要】 原发性肝癌(PHC)是我国最常见的消化系统恶性肿瘤，主要由各种因素导致人体肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生癌变所致。目前临床上治疗PHC的方法有手术切除、肝脏移植、介入栓塞治疗、消融术、放射治疗、药物治疗、免疫治疗等，其中手术切除为主要的治疗方案。肿瘤的微创治疗是临床研究的热点之一。

原发性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是我国最常见的消化系统恶性肿瘤，多因肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生癌变所致。PHC主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌或者两种的混合型，位于我国肿瘤致死病因的第三位[1]，中国是全球肝癌发病率最高的国家[2]，PHC严重影响人们的健康甚至危及生命。PHC在发病初期的临床症状不明显，且病程短，病情进展迅速。目前临床上治疗PHC的方法有手术切除、肝脏移植、放射治疗、药物治疗、免疫治疗、介入栓塞治疗、消融术，其中以手术切除为主要的治疗方案。但PHC在发现时能够进行切除术治疗的患者仅为10%[3]，而传统的手术切除创面大，复发率较高，为了防止复发会扩大切除至周围的正常组织，对患者造成巨大的伤害。而放化疗因无法分辨正常组织和癌变组织，对人体的正常组织和免疫系统会造成较大的损伤。近年来，以介入术和消融术为主的肿瘤微创治疗在临床上异军突起，不断被提及和应用。肿瘤的微创治疗是一种局部的治疗方法，在腹腔镜、B超、MRI、CT等影像设备的辅助下，准确定位肿瘤靶点，利用经皮穿刺技术，通过放射性、化学性、物理性或综合性方案在肿瘤内部直接杀灭癌细胞，具有创伤小、安全性高、并发症少、疗效确切、可重复性高、适应证广等优势[4]。对晚期不能进行手术、放疗效果不佳的PHC患者亦能收到很好的治疗效果。肿瘤的微创治疗是目前临床研究的热点之一，本文就PHC的微创治疗现状及进展进行综述。

1 PHC的微创手术治疗

目前临床上治疗PHC最主要的方案是手术治疗。传统的肝部分切除术的创伤面大，出血量较多，易引起并发症。最近几年，腹腔镜微创手术逐渐发展，是一种新型的手术方式，因其手术创面小，引起的应激反应较小，术中出血量和并发症较传统方式少，在临床中越来越受到重视。黄纯军[5]观察86例PHC患者行腔镜微创手术治疗，并与传统肝部分切除术治疗后的患者比较，结果显示行腹腔镜微创手术治疗患者的手术时间、术中出血量、术后并发症均显著少于传统手术切除组。近10年来，以达芬奇手术机器人为代表的手术系统逐渐商业化，在各种腹腔镜手术中被广泛应用。与传统的腹腔镜相比，机器人系统能够更精密地进行解剖和体内缝合操作[5]。对于部分PHC患者，其癌变部位位于肝脏后上段，利用机器人系统和现代的超声引导可以克服传统腹腔镜切除术后上段肝脏切除的安全性问题[6]。

2 PHC的介入治疗

《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》中指出：介入治疗是目前针对原发性肝癌非手术治疗的最常用方法之一[7]，其主要包括血管内介入治疗和非血管介入治疗。目前临床大部分采用血管内介入，主要有肝动脉灌注化疗、肝动脉栓塞、肝动脉化疗栓塞。在解剖学中，肝脏主要是由肝脏动脉以及门静脉进行供血，正常的肝脏门静脉血供占75%左右，肝动脉血供约占25%，但肝脏的癌细胞主要是由肝动脉进行供血[8]。介入栓塞治疗主要是根据这个血供特点，选择性地对肝动脉末梢进行阻断，致使肝脏的肿瘤细胞缺血缺氧死亡，进一步可以联合化疗药物进行综合治疗。联合介入栓塞治疗可以显著提高肿瘤局部药物的浓度，加上缓释或控释技术，可以有效延长药物的作用时间，使化疗药物发挥最大作用，局部治疗能够有效减少药物不良反应。肝动脉灌注化疗是化疗药物经肿瘤供血动脉灌注而发挥作用的治疗方法，目前临床常用的化疗药物主要有铂类、蒽环类等。肝动脉栓塞主要是指单纯使用栓塞剂对肿瘤供血动脉进行堵塞，阻断对肿瘤组织的血供，达到杀死肿瘤细胞的作用。肝动脉化疗栓塞则是将栓塞剂与化疗药物混合在一起，通过肿瘤的供血动脉支注入并持续作用于肿瘤组织。刘礼军等[9]对118例原发性肝癌患者进行介入手术治疗，结果发现进行3年的治疗后，经肝动脉化疗患者生存率为26.2%(11/42)、选择性肝动脉化疗栓塞患者生存率为54.3%(25/46)和经皮肝穿刺瘤内注射无水乙醇患者生存率为86.7%(26/30)。由此认为微创介入治疗可明显延长PHC患者存活时间，提高患者生存率，临床疗效更显著。李钊[10]对40例原发性肝癌患者采用介入疗法,对治疗方式的应用要点以及效果进行研究，对照组和观察组分别采用肝动脉灌注化疗法和肝动脉栓塞法进行治疗。结果观察组治疗总有效率[95.0%(19/20)]明显高于对照组[75.0%(15/20)]，提示采用肝动脉灌注化疗法治疗的效果更佳。对比12个月的生存率，观察组为55.0%(11/20)、对照组为30.0%(6/20)。原发性肝癌患者采用介入疗法治疗具有很好的效果，但进行肝动脉化疗栓塞术介入治疗的优势更为明显，值得推广应用。

3 PHC的局部消融治疗

局部消融治疗主要是利用超声引导对肿瘤进行靶向定位，局部应用化学或物理方法直接杀灭肿瘤组织，从而达到治疗效果。局部消融治疗主要包括射频消融、冷冻治疗、微波消融、无水乙醇注射治疗以及高功率超声聚焦消融等。利用超声进行引导具有方便、实时、高效的特点，但是针对某些超声无法探及的病灶，结合CT及MRI等多模态影像系统可以更精确地观察到病灶，对于肺、肾上腺、骨等转移灶也可以利用MRI及CT引导进行病灶消融[11]。局部消融治疗主要用于肿瘤结节不超过3个、最大肿瘤直径小于3 cm，或单个肿瘤直径小于5 cm以及没有邻近器官、胆管和血管侵犯和远处转移者[12]。

3.1 射频消融 射频消融是肝癌微创治疗方法中最具代表性的治疗方式，其具有微创、疗效确切、安全性高的优势，是除切除术和介入治疗外的第三大常用治疗方式[13]。射频消融主要是在超声引导下穿刺至目标肿瘤组织，射频电极在肿瘤组织内发射375～500 Hz高频交变电流，激发电极针周围离子的高速振动、摩擦产热，使目标肿瘤组织局部温度升高，从而分解细胞膜及骨架结构，使目标肿瘤组织凝固性坏死。付林等[14]对63例原发性肝癌患者行手术切除，并与射频消融治疗的近期及远期临床疗效进行回顾性分析，结果发现两组患者术后生存率、平均生存时间及复发率无明显差异，但射频组患者的术中出血量、手术时间及术后住院日均优于手术切除组，腹腔出血、术后疼痛及感染发生率更低。Hu等[15]研究报道了肝癌合并脾功能亢进患者行射频消融联合腹腔镜下脾切除后患者的1年生存率为78.8%，与同期开放性肝切除联合脾切除术的1年生存率相当，但具有恢复快、价格更便宜等优势。临床应用中也发现射频消融术不足的地方，主要有热损伤、复发率和残留率高、局部炎症反应等。因此，应该注意消融电极的设计要精准、精确，以避免热损伤，减少病灶残留和热沉效应等。

3.2 微波消融 微波消融是目前临床上最常见的热消融方法。与射频消融术比较，微波消融在远期生存、局部疗效和并发症发生率方面均无明显差异。但微波消融的消融效率更高，热沉效应比射频消融术更少。微波消融可以一次性完全适形灭活直径小于5 cm的小肝癌病灶，还可以激活机体的免疫力[16]。有研究显示射频消融术后可观察到血清血管内皮生长因子、肝细胞生长因子和可溶性白介素2R的水平有所降低，提示机体免疫系统在发挥正常功能，因此微波消融在原发性肝癌的治疗中具有临床意义。梁辉等[17]探讨了介入治疗联合微波消融对原发性肝癌治疗的效果，结果发现联合治疗患者在6个月、1年的生存率高于对照组，对原发性肝癌患者进行介入治疗联合微波消融的疗效更明显，其免疫力相对更优。

3.3 无水乙醇注射治疗 无水乙醇注射主要用于肿瘤病灶直径小于3 cm的治疗[18-19]，因其具有脱水、凝固作用，在肿瘤直径小于3 cm时乙醇在瘤体内可完全渗透，使肿瘤细胞缺血、变性、坏死，达到杀死癌细胞的目的[20-21]。无水乙醇注射治疗适用于贴近肝门的癌灶、胆囊及胃肠道的组织，安全性比热消融更高，但其局部复发率比射频消融术高[22]。

PHC是目前我国高致死率的恶性肿瘤之一，其治疗方法一直是临床研究的热点[23-24]。近年来微创技术治疗肝癌蓬勃发展，其具有微创、有效、安全、经济、恢复快、并发症少等优势，但该技术也受到肿瘤直径、肿瘤组织所在的位置和数目等诸多因素的限制，不能更好、更广泛地对肿瘤组织进行灭活[25]。 因此微创治疗并不是单一的治疗方法, 对PHC患者还需要进行规范化、个体化的综合治疗，才能达到最佳的治疗效果。