Asprosin与血管病变关系的研究进展

李 佳，张晓艳，范志宏

Asprosin是Romere等[1]在新生儿早衰症(neonatal progeroid syndrome，NPS)研究中首次发现，是由FBN1编码的原纤维蛋白前体C端裂解后形成的含有140个氨基酸的产物，主要由白色脂肪组织分泌，广泛表达于心肌细胞、肝细胞、肾脏远端小管细胞、胃底表面上皮细胞、睾丸间质细胞、大脑皮质神经元、唾液腺、胎盘中[2-4]。Asprosin通过禁食诱导肝脏葡萄糖产生，使血糖升高[1]；也通过血脑屏障激活食欲型神经元，从而促进食欲[5]。现综述Asprosin通过提高左室射血分数、增强心肌细胞活力、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌纤维化发挥作用，且随着血管病变进展其水平逐渐升高，可为血管病变的早期筛查、诊断和治疗提供思路。

1 Asprosin与血管病变

1.1 Asprosin与大血管病变 Zhang等[6]将8周龄C57BL/6雄性心肌梗死小鼠随机分为Asprosin组及对照组，Asprosin组将5 μg/mL的Asprosin预处理24 h的骨髓间充质干细胞注射到心肌梗死灶周围组织中，对照组未经Asprosin处理；注射后28 d，经胸超声心动图测量小鼠左室射血分数，发现Asprosin组小鼠左室射血分数高于对照组；处死小鼠，取其心肌组织切片染色并通过Image-Pro Plus 6.0版量化纤维化水平，结果显示Asprosin组小鼠心肌纤维化百分比低于对照组；取8周龄C57BL/6雄性非心肌梗死小鼠胫骨和股骨骨髓，分离培养间充质干细胞，将其分别置于含有Asprosin的H2O2培养基和空白对照组中24 h后，使用流式细胞仪分析两个培养基中的凋亡细胞，发现含有Asprosin的H2O2培养基中凋亡的间充质干细胞百分比低于空白对照组。上述研究结果提示Asprosin可提高左室射血分数，降低心肌梗死小鼠心肌纤维化，抑制细胞凋亡。抑制间充质干细胞凋亡的机制可能是Asprosin激活细胞外调节蛋白激酶(ERK)1/2通路，上调抗氧化酶超氧化物歧化酶2，减少活性氧生成，从而减轻氧化应激对间充质干细胞损伤。

细胞培养显示，将H9c2心肌细胞分别置于2.5 μg/mL和10 μg/mL的Asprosin培养基中预处理6 h，使用台盼蓝排斥实验检测缺氧条件下细胞活力，发现H9c2心肌细胞在缺氧环境中活力明显增强，10 μg/mL Asprosin组细胞活力高于2.5 μg/mL Asprosin组；将H9c2心肌细胞先置于2.5 μg/mL Asprosin培养基中预处理24 h后，将其置于H2O2溶液中4 h，使用海马XF24分析仪检测细胞线粒体呼吸，发现H2O2溶液中线粒体呼吸受损的细胞经Asprosin处理后，细胞线粒体呼吸功能恢复并增强。提示Asprosin能增强心肌细胞活力并通过增强线粒体呼吸使心肌细胞免受缺氧损伤，Asprosin可能成为缺血性心脏病细胞治疗的一个靶点[7]。

临床研究显示，不稳定型心绞痛病人行冠状动脉造影24 h后血清Asprosin水平高于入院时，且Asprosin水平与Syntax评分(评估冠状动脉病变的复杂程度)呈正相关[8]。Wen等[7]检测了50例扩张型心肌病病人血清Asprosin，发现扩张型心肌病组血清Asprosin水平高于健康对照组；对这些扩张型心肌病病人进行了为期5年的不良心血管事件随访，根据病人体内Asprosin水平分为高水平组(Asprosin≥210 ng/mL)和低水平组(Asprosin<210 ng/mL)，结果显示高水平组不良心血管事件发生更少。

上述研究显示，外源性Asprosin可提高左室射血分数、增强细胞活力、抑制细胞凋亡、改善心肌纤维化，是血管病变的一个保护因子；内源性Asprosin随着大血管病变进展呈增高趋势。

1.2 Asprosin与微血管病变 临床研究显示，将105名志愿者分为糖耐量正常组(NGT组)、2型糖尿病组(T2DM组)、糖尿病肾病组(DKD组)，结果显示，T2DM组和DKD组血清Asprosin水平高于NGT组，DKD组高于T2DM组；血清Asprosin水平与尿白蛋白/肌酐比(urine albumin-to-creatinine ratio，ACR)呈正相关，与肾小球滤过率(eGFR)呈负相关[9]。根据ACR将糖尿病肾病病人分为DN0组(ACR<30 mg/g)、DN1组(ACR 30～300 mg/g)和DN2组(ACR>300 mg/g)，结果显示DN2组血清Asprosin高于DN0和DN1组，DN1组高于DN0组[10]。

Oruc等[11]分别检测糖尿病视网膜病变合并白内障病人(DRP组)、2型糖尿病合并白内障病人(T2DM组)及健康对照组(CON组)血清Asprosin水平，发现DRP组血清Asprosin水平高于T2DM组和CON组，T2DM组高于CON组。

上述研究提示Asprosin与微血管病变密切相关，且随着微血管病变进展而升高。其机制可能是由于Asprosin升高，直接作用于肝脏，并与肝脏中OLFR734受体结合，激活G蛋白-环磷酸腺苷(cAMP)-蛋白激酶(PKA)通路，促进肝脏葡萄糖产生，血糖升高进一步促进胰岛素抵抗，加重微血管的病理改变[1，12]。

2 其 他

有研究检测了46例神经性厌食症病人(厌食组)和47名健康人(健康组)血清Asprosin水平，结果显示，厌食组血清Asprosin水平高于健康组；神经性厌食症病人血清Asprosin水平与EDI2内感受意识亚量表得分(评估病人饮食障碍症状及人格特征)呈正相关，提示Asprosin在神经性厌食症病人体内发挥着重要作用[13]。其机制可能是Asprosin穿过血脑屏障，与神经系统中OLFR734受体结合，通过G蛋白-cAMP-PKA通路直接激活位于下丘脑弓状核内的食欲型AgRP+神经元，这种信号以γ-氨基丁酸神经元依赖方式抑制下游厌食型POMC+神经元，从而刺激食欲[5]。神经性厌食症病人Asprosin增加可能是机体对能量平衡的补偿，是身体的一种自我保护方式。

Kocaman等[14]收集了30例恶性间皮瘤(malignant mesothelioma，MM)病人和30例反应性间皮增生(RMH)病人，采用免疫组织化学染色法检测两组血清Asprosin，发现MM组Asprosin免疫反应性高于RMH组。有研究使用酶联免疫吸附法检测152例阻塞性睡眠呼吸暂停综合征病人(OSAS组)和97名对照受试者(对照组)血清Asprosin水平，结果显示，OSAS组血清Asprosin水平高于对照组；同时根据呼吸暂停低通气指数(AHI)将OSAS组分为轻度组(5次/h≤AHI<15次/h)、中度组(15次/h≤AHI<30次/h)和重度组(AHI≥30次/h)，重度组血清Asprosin水平高于轻度组和中度组，中度组高于轻度组[15]。提示Asprosin与MM、OSAS密切相关。

3 小 结

综上所述，Asprosin可提高心肌细胞活力、抑制细胞凋亡、改善纤维化，并通过增强细胞线粒体呼吸保护心肌免受缺氧损伤。Asprosin与大血管病变、微血管病变、精神疾病、呼吸系统疾病、肿瘤等多种疾病密切相关，可能成为治疗这些疾病的新靶点。