特应性皮炎泌汗异常的相关机制研究进展

黄琼霄,田 歆,何素玲,李俊龙,刘玉梅

(广州医科大学皮肤病研究所 广州市皮肤病防治所 皮肤科，广东 广州510095)

特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种常见的慢性、复发性和炎症性皮肤病，常合并其他特应性疾病(如哮喘和过敏性鼻炎)。AD的主要临床表现是反复湿疹性病变和剧烈瘙痒，严重影响生活质量。发达国家儿童和成人AD患病率分别为10%-30%和2%-10%[1]。中国儿童AD患病率为12.94%[2]。目前研究发现，AD的发病机制可能与全身免疫反应、皮肤微生物群失调、表皮屏障破坏等有关[3]。出汗被认为是所有年龄段中引发和加重AD的瘙痒等湿疹症状的主要因素[4]，特别是在运动、高温、紧张或心理压力的环境中[5]。近年来，关于AD泌汗异常的发病机制有几种观点，例如出汗量减少、汗液成分异常和汗液过敏[6]。目前国内对于汗液引起AD症状加重的相关作用机制研究少有报道。因此，本文就综述泌汗异常的相关发病机制展开综述，为AD的治疗管理提供新线索。

1 正常汗液的成分和功能

汗液是由外泌汗腺分泌的一种清澈、无味、低渗的溶液，主要由水和电解质组成。汗液中含有对皮肤屏障有保护作用的物质，如天然保湿因子(NMFs，如尿素、乳酸钠、电解质、游离氨基酸和吡咯烷酮羧酸)、抗菌肽(AMP，如皮肤素、β-防御素和凯萨林菌素)、分泌型免疫球蛋白(sIgA)、碳酸氢钠、丙酮酸、蛋白酶和蛋白酶抑制剂等等[7]。出汗有助于皮肤保湿，维持角质层屏障功能。其中，NMFs具有促进皮肤表面SC水合作用[8]。抗菌肽通过抵抗皮肤表面的病原体，如金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，维持皮肤菌群的平衡[9]。人体核心温度升高，汗液排泄量增加，散热加快，使得人体体温维持在一定范围[8]，因此，汗水具有保湿、免疫防御、体温调节和维持电解质平衡等作用。而汗液成分变化会影响皮肤的屏障功能。

2 AD患者泌汗异常的相关机制

2.1 AD患者汗液成分改变

2.1.1AD患者汗液pH值和钠浓度变化 正常皮肤表面PH值范围在4-6之间。皮肤酸碱度是皮肤屏障稳态的中枢调节因子，也是一种重要的先天防御机制[10]。AD患者体温升高时，汗液排出量增加，汗液中的碳酸氢盐不能被完全吸收，从汗管漏出，使得汗液的pH值增加。当PH较高的汗液留在皮肤表面时，会促进角质细胞层脱落，增加炎症易感性[11]。Kesic等人认为丝聚蛋白的代谢产物游离氨基酸维持皮肤酸化，而AD患者由于基因突变，丝聚蛋白水平减少，使得皮肤PH值升高[12]。另外，为了证明NMFs含量异常与AD患者瘙痒症状有关，Sugawara等人研究了AD患者汗液来源的NMFs,结果发现，与健康对照组相比，AD患者的汗液中NMFs(钠、钾、乳酸、尿素和吡咯烷酮羧酸)水平显著降低[13]。说明排汗障碍可能会降低AD患者的天然保湿因子(NMFs)水平，引起患者的汗液成分异常,导致皮肤干燥。然而， Ono和Murota等人比较了AD和健康受试者在桑拿房中出汗的特性，发现AD患者汗液的pH值和盐浓度与健康受试者相同或略低于健康人，无统计学意义[14]。虽然研究结果没有完全一致，但是AD患者出汗伴瘙痒时，冲洗或擦干皮肤表面多余的汗水依然可缓解症状。恢复酸性皮肤PH值有助于缓解AD患者症状。

2.1.2AD患者汗液葡萄糖含量变化 葡萄糖是汗液的代谢产物之一。葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)在AD患者的汗腺腔中高度表达[14]。为研究汗液葡萄糖含量变化与AD患者发病机制是否有关，Murota等人用核磁共振波谱的代谢组学分析检测了汗液中的代谢产物，研究发现AD患者汗液中的葡萄糖水平显著高于健康受试者。特别是在AD急性加重期，葡萄糖浓度较高，与病情严重程度显著相关[14]。因此推测，汗液葡萄糖增加可能会破坏皮肤屏障或影响皮肤微生物群，使AD患者瘙痒易感性的增加[15]。

2.1.3AD患者汗液DCD和sIgA含量变化 汗液中含有抗微生物的 抗菌肽(Dermcidin，DCD)和分泌型免疫球蛋白(sIgA)，在免疫防御中发挥重要功能。其中，DCD是具有广泛活性的抗菌肽。产生于皮肤外分泌腺，分泌到皮肤表面，可以对抗皮肤表面病原体，如金黄色葡萄球菌和大肠杆菌，保持皮肤微生物群平衡[9]。Rieg等人报道，与健康对照组相比，AD患者汗液中的DCD显著减少[16]。Imayama等人表明AD患者的汗液中sIgA水平明显低于健康对照组[17]。AD患者汗液DCD和sIgA 减少，机体对病原体的天然免疫反应减弱，可能导致皮肤感染和金黄色葡萄球菌定植的风险增加。由于菌群定植或感染，影响宿主皮肤屏障和免疫应答，可能会增加AD患者瘙痒症状。

2.2 AD患者出汗量减少

2.2.1定量催汗轴突反射试验 AD患者的出汗量明显减少，出汗潜伏期延长，逐渐出现无汗状态，导致热潴留、皮肤干燥，并增加对某些病原体感染的易感性,进而加重皮炎症状[7]。针对AD出汗异常的具体机制，Eishi等人[18]通过定量催汗轴突反应试验(QSART)，结果发现，与健康对照组相比，AD患者皮损部位和非皮损部位的轴突反射间接排汗量(AXR)均显著减少，潜伏期显著延长，并且皮损部位减少量更大。这种异常出汗反应可通过局部皮质类固醇治疗改善。笔者推测，可能原因是AD患者自主神经功能异常。Akiko等人[19]通过QSART(乙酰胆碱离子导入法)实验，也得出相同结论。Akoko等人还发现AD受试者直接排汗量正常。因此，可以认为AD患者出汗减少和皮肤干燥是由于发汗神经功能障碍所致。

2.2.2汗液渗漏 汗液转移到皮肤表面而不发生渗漏对皮肤的稳态调节具有重要作用，AD患者此功能受损。Yamaga等人对20例AD患者和14例健康者进行催汗刺激后，用免疫组织化学检测汗液DCD，发现AD患者的DCD异位分布在汗腺装置周围的真皮，而健康者的DCD仅在汗腺官腔中检测到，表明AD患者可能存在汗液渗漏[20]。关于泄漏屏障的精确组成部分，有研究表明，上皮细胞间的紧密连接结构(TJs)，在细胞旁间隙和胞质膜小叶之间形成屏障，能调节关键物质的选择性转运[21-22]。TJs主要由claudins聚合而成。Yamaga等人通过动物模型实验，发现表达 claudin-3 的 TJs 基因负责维持汗腺器官的水屏障，AD 皮损中 claudin-3 表达的降低，导致汗液渗漏[20]。因此，提高claudin-3的表达水平，可能可以防止AD患者出汗量减少。

2.2.3汗孔堵塞 当皮肤表面长时间暴露在恒定湿度下，汗孔将被角蛋白堵塞，汗液无法排到皮肤表面，进而出现少汗症，导致汗腺周围出现炎症和瘙痒，又称为“汗潴留综合征”[23]。此外，Maryam等人[24]研究发现，汗液管可被葡萄球菌及其生物膜所堵塞，导致汗液分泌减少，皮肤出现瘙痒性粟粒样皮疹，并推测导管阻塞炎症反应的介质可能与葡萄球菌生物膜反应的Tolllike 2受体有关。长时间暴露在过度潮湿的环境中可能是出汗能力下降的原因。因此，如果多余的汗液残留在皮肤表面，应该用淋浴器冲洗或用湿毛巾擦掉，并尽可能更换湿衣服。

2.3 异常汗液反应

机体在运动、环境温度升高和情绪激动时均会刺激交感神经促进汗液分泌，该过程由乙酰胆碱(Ach)调节，并可被组胺抑制[7]。汗液反应是指机体受到刺激后产生的汗液量。刺激诱导出汗的方法包括包括热刺激、乙酰胆碱刺激和肾上腺素能刺激[6]。但是由于汗液刺激方案的不同或汗液收集和测量的方法不同，汗液异常反应一直存在矛盾的研究结果。

2.3.1热刺激 热刺激诱导出汗可通过使用温水浴来刺激皮肤[25]，引起体内热应激。Bothorel等人研究了内外热刺激对出汗反应的影响，发现AD患者和健康者的出汗量无统计学差异，表明AD患者的体温调节机制仍然完整。然而，Parkkinen等人发现在环境温度增加到33℃时，AD患者出汗延迟，出汗量与对照组相比减少了50-60%[26]。此外，Shimoda-Komatsu等人用印模技术研究了热刺激引起的有感出汗反应，结果发现AD患者汗珠数量比健康者减少，随后出现脊部代偿性多汗症，可能是汗腺渗漏到真皮所致[27]。总而言之，热刺激引起异常汗液反应与体温调节障碍是否有关尚无定论，但AD患者皮肤具有不同程度的汗腺功能损伤。

2.3.2胆碱能刺激 出汗与交感神经系统兴奋有关。AD患者交感神经系统的催汗功能受损[28]。Shimoda-Komatsu研究表明，与健康对照组相比，急性 AD 患者乙酰胆碱刺激的出汗量明显减少。组胺作为乙酰胆碱磷酸化的靶点，通过抑制糖原合成酶激酶 3β(GSK3β)的磷酸化抑制汗液分泌，使得AD患者出汗减少[28-29]。

2.3.3肾上腺素能刺激 肾上腺素能刺激外分泌腺同样抑制AD患者的出汗反应。Kiistala等人对AD患者和健康受试者的背部皮肤皮内注射肾上腺素后，AD受试者的出汗反应明显减少，皮肤干燥的AD受试者出汗最少[30]。

2.4 汗液过敏

AD患者汗液中含有皮肤表面过敏原，各种过敏原可能通过汗液渗透到皮肤中破坏皮肤屏障。随后，汗液中含有的过敏原可通过肥大细胞脱颗粒而诱发瘙痒[14]。Hide等人探讨AD患者皮肤与健康人自体汗液刺激试验(ASST)反应的差异[31]，研究发现，与健康对照组相比，AD患者的ASST阳性率显著增高，并将AD患者皮肤对自体汗液抗原组胺释放试验的阳性反应称为“汗液过敏”[32]。实际上，这种阳性反应不是因为患者对汗液过敏；是对汗液衍生蛋白混合的马拉色菌球形抗原(MGL 1304)的反应[33]。Takahagi等人根据组胺释放试验中汗液抗原的阳性反应，通过IgE介导的嗜碱性粒细胞释放组胺诱导I型超敏反应，表现为风疹和AD症状加重[33]。Yoshiko等人对47例患者进行组胺释放实验(HRT)和嗜碱性粒细胞活化试验(BAT)，结果显示，与HRT相比，BAT试验显示出更高的灵敏度和阴性预测值，以及更少的无反应者。使用BAT 可以作为自体汗液皮肤试验(AswST)的替代试验[34]。虽然确切的机制还不完全清楚，但AD患者更容易对某些共生微生物抗原产生Ⅰ型超敏反应，导致瘙痒加剧和出汗刺激。

3 结语

综上所述，AD症状加重与泌汗异常关系密切。关于AD患者泌汗异常的机制很多，哪个是主要的发病机制目前仍没有定论。AD患者出汗后，角质层的pH值升高，皮肤屏障受损引起皮肤炎症和瘙痒，因此，AD患者平时应避免使用中性或碱性肥皂或洗发水。提倡在出汗后及时冲洗掉汗液并更换衣服，以免皮肤表面过多的汗液引起瘙痒。洗澡后持续使用润肤剂，可以帮助改善皮肤屏障和降低汗抗原穿透皮肤的能力。总之，了解出汗在AD发病机制中的作用，可以更好的指导患者的日常护理和治疗。