特发性面神经麻痹的研究现状

韩飓倩综述， 温世荣， 潘玉君审校

特发性面神经麻痹(idiopathic facial nerve palsy，IFP)，可表现为面部肌肉无力、瘫痪，舌前2/3味觉减退，听觉过敏或耳后疼痛，耳部及面部皮肤感觉障碍[1]甚至继发结膜或角膜损伤，部分患者会经历复发，遗留严重的后遗症，甚至需要整形或手术的干预，影响了生活质量。过去的几年中，研究者们进行了大量的研究，现就病因、复发情况、治疗及预后标志物等相关信息综述如下。

1 概 述

特发性面神经麻痹亦称为面神经炎或贝尔麻痹，是非特异性炎症所致的急性单侧周围性面瘫，须排除先天性综合征、创伤、肿瘤、医源性损伤、中耳炎等感染性疾病方可诊断。发病机制涉及神经水肿、压迫、缺血和变性等，症状通常在3 d内达高峰。IFP为周围性面瘫最常见的原因，占60%到75%[2]。国外报道发病率为(11.5～53.3)/10万[3]，发病年龄及性别无差异。

2 病 因

2.1 遗传因素 国内外已有多篇文献[4，5]对家族性面神经麻痹的谱系图进行了描述，认为它是常染色体显性遗传，特点是低外显率或可变外显率，即家族性面神经麻痹可能是继发于遗传性人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)的自身免疫性疾病。尽管2.4%～28.6%的IFP具有遗传性，但目前使用高分辨率染色体微阵列分析，尚未能检测到候选易感位点[6]，需要进一步应用全基因组外显子组进行测序。

2.2 面神经管解剖结构异常 使用CT和MRI成像测量不同节段面神经管直径的研究显示面神经管最窄的部分为迷路段和鼓室段[7，8]。Celik等[7]发现患侧颞骨面神经管迷路段平均宽度明显小于健侧，而其它节段无显著差异。面瘫严重程度(House-Brackmann，H-B)分级在第二膝(seconnd genu)水平与面神经管直径显著相关。Vianna等[8]报道IFP组在鼓室及乳突段水平，面神经管的平均直径明显小于健康对照组，而乳突段面神经/面神经管直径的比值明显大于对照组。考虑到面神经管的横截面可以是圆形、椭圆形或肾形，因此测量横截面积比测量面神经管的直径更准确。Ozan 等[9]提出患侧面神经的横截面积大于健侧，内耳道的横截面积小于健侧，且有显著差异。Celik 等[10]研究发现面神经与面神经管在迷路段的比值影响H-B分级。综上，面神经管狭窄的患者更容易压迫水肿的面神经，且患者面瘫程度与其面神经管狭窄程度显著相关。

2.3 病毒感染 潜伏的I型单纯疱疹病毒(Herpes Simplex Virus Type 1，HSV-1)和带状疱疹病毒的重新激活是最被广泛接受的原因。HSV-1与IFP的联系在以下实验结果中得到了支持：在面神经外科手术减压期间收集的神经内液中检测到HSV-1基因组，以及通过原发感染和免疫调节诱导病毒在动物模型中重新激活引起面瘫[11]。研究表明，HSV-1利用p53上调的凋亡调节因子(PUMA)或先天免疫信号分子(Sarm1)的异常表达来触发轴突变性[12]。在HSV背景下，钠电导率急剧下降，导致钠钙交换电流的逆转和细胞内钙的累积[13]。钙稳态的这种异常导致蛋白酶激活和轴突内变性。Fang 等[14]研究发现在HSV-1诱导的面瘫小鼠中，接种HSV-1后9 d～16 d 水通道蛋白1(aquaporin-1，AQP1)及细胞外信号调节蛋白激酶(ERK1/2)磷酸化水平显著升高且与面神经水肿关系密切。在体外模型中，ERK拮抗剂U0126不仅能抑制培养的施旺细胞的形态学改变，而且还能抑制AQP1和磷酸化ERK的上调。AQP1可能是一个潜在的靶点，ERK拮抗剂U0126有可能成为早期治疗HSV-1诱导的IFP的新药。

2.4 自身免疫 目前，有研究发现在面瘫发生的前24 d内，外周血T细胞占比明显下降，B细胞比例明显升高[12]，IFP患者的T淋巴细胞在体外培养时，加入人周围神经髓鞘中分离出的碱性蛋白P1L，T淋巴细胞发生明显的转化，吉兰-巴雷综合征也存在类似的情况[15]。对P1L的体外反应性表明对髓鞘碱性蛋白的自身免疫机制引起面神经脱髓鞘，IFP可能是吉兰-巴雷综合征的单神经变异疾病。

2.5 环境因素 一项包含372例患者的回顾性研究[16]发现，IFP在春季和夏季发生得更频繁，其发病率在9月份达到顶峰。急性寒冷暴露和昼夜日温差较大的地方，IFP的发病率会增加[17]，这表明温度的急剧变化可能是面瘫的风险因素。一项包含从2002年到2013年的3935例IFP患者的研究[18]显示发病前60 d内空气中NO2浓度高于健康对照组，NO2可以氧化其他有机化合物，如不饱和脂肪酸，从而引发自由基反应。此外，暴露于NO2可引起全身炎症，在相对较高水平的NO2暴露后，血清IL-6浓度增加了1.2倍。由此推测，环境因素如冷刺激和空气污染如高浓度的NO2引起炎症反应导致面神经麻痹。

3 复发情况

国外报道成人IFP复发率为2.6%～15.2%[19]，无性别差异，同侧或对侧均可复发。复发时间间隔不等，一项Meta分析显示233例复发患者中首次发病后1 y内复发者占13.3%，1～2 y复发者占14.1%，2～5 y复发者为18.4%，>5 y复发者为54.0%，首次发作与第二次发作的平均间隔为10.2 y[20]。同侧复发还是对侧复发的预后较好，存在争议。关于复发相关因素的研究较少，一项研究比较了首次发作和复发组的共患疾病，发现高血压病有统计学差异[21]。高血压可能是IFP复发的相关风险因素。面瘫复发可能是因为存在面神经鞘瘤、腮腺肿块、桥小脑角肿瘤等疾病，因此有必要进行面神经全段详细的影像学检查。

复发性面瘫应注意与梅-罗综合征(Melkersson-Rosenthal syndrome，MRS)，一种非干酪样肉芽肿性疾病[22]鉴别。它病因不明，典型特点为复发性周围性面瘫、口面部水肿和舌裂，任何年龄均可发病，11～20岁初次发病最常见，完整的三联症状并不常见。可伴有视神经萎缩、眼球运动及面部感觉异常、听力下降、吞咽困难等。与IFP相比，MRS与阳性家族史和复发倾向有更强的联系，29.4%的MRS患者有阳性家族史，而在IFP病例中只有4%的患者有阳性家族史[23]。

4 治 疗

IFP的基础治疗包括糖皮质激素、抗病毒药物、物理治疗、眼部保护等，所有16岁以上且无禁忌的急性期患者应及早使用激素。抗病毒药物联合应用仍存在争议，但对严重或完全瘫痪的患者(H-B Ⅳ级及以上)，可以提供类固醇和抗病毒药物的联合治疗。与安慰剂或皮质类固醇相比，抗病毒药物的不良反应没有显著增加[24]。近年来，又发展了手术治疗、肉毒素及低强度激光治疗等新手段。面神经全减压术和次全减压术可以减少面瘫复发[25]，但手术的风险和获益仍需进一步观察。激光-光生物调节(laser-photobiomodulation，L-PBM)可以增加微循环，促进血管生成、神经元再生，具有局部和全身效应，可直接恢复神经结构及其与中枢神经系统的联系[26]。L-PBM具有抗炎作用，它能减少促炎细胞因子和增加抗炎生长因子。L-PBM的另一个作用是通过刺激线粒体膜上的光感受器，将光能转化为化学能，增加了线粒体呼吸链中涉及的酶的活性，导致ATP产量增加，从而增强细胞功能和再生[27]。

5 预后标志物

一项关于IFP自然病程的研究表明，约85%的患者在前3 w经历了一定程度的恢复。如果不进行干预，大约70%的患者将完全康复。急性期使用类固醇，痊愈率达90%以上[28]。

IFP的预后影响因素包括年龄、初始面瘫严重程度、糖皮质激素治疗的开始时间、基础疾病如高血压病、糖尿病、血脂异常等[29]。一项纳入368例贝尔麻痹患者的队列研究[30]发现泼尼松龙治疗开始时间于发病后96 h仍然有效，但完全恢复率(治疗后H-B分级恢复到I级)较72 h内开始治疗组明显下降。恢复情况通常采用H-B分级评价，但它存在主观性，研究者们正努力探索方便、高效，灵敏度及特异度高的潜在预后标志物来指导治疗。

5.1 电生理检查 电生理测试已被广泛用于测量面瘫患者的神经变性和评估预后。电生理检测到的面神经退行性变是比临床严重程度分级更强的预后不良的预测因子。瞬目反射(Blink Reflex，BR)已被证明对面肌痉挛、面部麻木、贝尔麻痹、三叉神经痛、脑干病变和脑血管病等疾病的中枢和周围区分有诊断价值。HAH等[31]对贝尔麻痹和亨特综合征患者的研究发现急性期瞬目反射缺失与3 m后预后不佳有显著相关性。

神经损伤后沃勒变性需要72 h才能累及茎乳孔远端的颞外段，21 d后神经兴奋性完全丧失，神经变性完成，因此，神经电图(ENoG)在病变发生后72 h至21 d的时间窗内最有意义，面神经损伤后2～3 w至3 m内肌电图(EMG)对预后评估最有价值[32]。当患侧复合肌肉动作电位与健侧相比减少90%以上时，提示预后不良，它也是面神经减压手术的适应证。多次肌电图检查均无病理性自发纤颤活动者预后良好[29]。

IFP患者经常出现前庭功能异常，这是因为内耳道内面神经和前庭神经非常接近，颈部前庭诱发肌源性电位(cVEMP)可用于评价前庭下神经的前庭脊髓通路，而眼部前庭诱发肌源性电位(oVEMP)可用于评价椭圆囊功能和前庭上神经的完整性。最近，VEMP被报道为评估面瘫患者前庭神经功能的一种潜在工具。oVEMP N10潜伏期和波幅不对称率是与IFP相关的有价值的因素[33]。

5.2 血液学检查 虽然电生理检查对神经变性的评估较准确，但它需要专业的技术人员进行操作，且部分患者无法忍受肌电图带来的疼痛。一些反应炎症状态的血液学标志物，如中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)、血小板/淋巴细胞比率(PLR)等已被报道可作为各种病理状态如感染性和肿瘤性炎症状态的预后指标。Atan与Kum[34，35]的研究发现IFP组NLR明显高于健康对照组且有统计学意义。另一项研究显示随H-B分级增加，NLR相应增加，且与预后不良有关[36]。Meta分析显示恢复良好组的NLR明显低于未恢复组[37]。另外，血清白蛋白参与炎症过程中氧自由基的清除，具有显著的抗氧化能力，在炎症状态下白蛋白降低。亲环素(Cyclophin)在机体受到炎症刺激后分泌出胞，辅助蛋白折叠、参与信号转导、免疫应答。利用受试者操作特性曲线(ROC曲线)确定阈值，C反应蛋白/白蛋白比值(CAR)>0.82及血清亲环素A(Cyclophin A，CyPA)>1.06为IFP预后较差的指标[38，39]。红细胞分布宽度(RDW)可以预测50岁及以下Bell麻痹患者的康复情况[40]。但上述研究病例数较少，仍需补充病例进一步证实。

6 小 结

综上所述，特发性面神经麻痹病因复杂多样，包括遗传因素、面神经管解剖结构异常、病毒感染、自身免疫和环境因素。复发性面神经麻痹的影响因素仍不明确，尚需进一步研究。肉毒素、低强度激光治疗等新兴手段在未来可能应用于临床。神经电图、肌电图等电生理检查及中性粒细胞/淋巴细胞比率等血液学标志物为特发性面神经麻痹发病机制及预后提供了新的研究方向。