纳米技术在皮肤科中的研究进展

韩冰玉 雷铁池

武汉大学人民医院皮肤科，湖北武汉 430060

纳米技术又名毫微技术，是对结构尺寸在1～100 nm范围内材料的性质和应用进行研究的一种技术。纳米科学及纳米技术背后的思想概念始于1959 年12 月29 日，物理学家理查德·费曼（Richard Feynman）在加利福尼亚理工学院（CalTech）举行的美国物理学会议上发表的“底部有足够的空间”的演讲中，术语纳米技术被第一次使用。费曼在演讲中描述了科学家操纵和控制单个原子和分子的过程。直到1981 年，随着可以“看到”单个原子的扫描隧道显微镜的发展，现代纳米技术才真正开始出现。

1 纳米技术的概念

纳米技术主要包含4 个方面：纳米材料、纳米动力学、纳米生物学和药物学、纳米电子学。而在医学领域，纳米技术主要应用于药物运输、疾病的诊断筛查。例如纳米药物是指以纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米囊和纳米球等为载体，与药物以某种方式结合在一起后形成新的药物复合体，其粒径一般≤500 nm。其将药物选择性地靶向运输到作用位点，改变了药物的传统输送过程，具有更高的生物相容性、安全性、生态友好性、特异性，并在保持治疗效果的同时降低了其毒性水平[1]。纳米颗粒能够根据其自身大小的不同而发出不同颜色的光量子点，实现同时检测多种标志物。包被有抗体的量子点发出的激发光信号可用于筛查某些类型的癌症[2]。

2 纳米技术在皮肤疾病治疗中的应用

2.1 牛皮癣

牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病，局部使用抗牛皮癣药物被认为是一线治疗方案。为了研究合成的类视黄醇他扎罗汀包封于荷荷巴油的纳米载体中能否降低其刺激性，并改善其治疗银屑病的效果，Nasr 等[3]制备了荷荷巴油和辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的微乳液体系，并对其进行了表征。微乳液使他扎罗汀的皮肤沉积率增加两倍，与治疗后银屑病患者银屑病皮损面积和严重重度指数（PASI）评分的降低相关（PASI 评分降低68%，而市售凝胶降低8.96%），且使用微乳液的患者未出现刺激反应。荷荷巴油微乳液被证明有利于降低他扎罗汀的刺激性，增强其皮肤沉积并在治疗银屑病方面取得了更好的效果。

2.2 雄激素性脱发

雄激素性脱发是一种极为常见的皮肤病，男性和女性均好发。口服的非那甾胺（FNS）是一种合成的4-氮杂-3-氧代类化合物，具有较差的水溶性，阻止了睾酮向二氢睾酮（DHT）的外周转化，显着降低了DHT浓度，在脱发治疗中取得了令人满意的效果。然而，其口服摄入通常会引起严重的副作用。考虑到目前尚无治疗雄激素性脱发更有的效方法，所以迫切需要一种安全有效的药物输送系统来减少FNS 的副作用。Roque 等[4]已经提出聚合物纳米颗粒可作为毛囊中局部递送FNS 的新载体。通过使用改进的乳化/溶剂扩散方法制备的聚合物纳米颗粒的平均粒径约为300 nm，其能够达到真皮和毛囊。扫描电子显微镜测量显示，无论其构成如何，所有聚合物纳米颗粒均呈球形且具有光滑的表面。在生理条件下的体外释放测定实验证明，纳米颗粒作为载体可使FNS 延长释放3 h。体外渗透研究测定证明，纳米颗粒具有低水平的FNS渗透，延长了FNS 停留在皮肤上的时间。这些结果提示，纳米颗粒具有多个良好的特征，适用于皮肤递送FNS 用于脱发治疗。

2.3 甲癣

甲癣的理想治疗方案应该是能够将抗真菌药物直接引入感染部位，使其在皮内可持续释放，并在较长时间内维持有效的药物水平。为了满足这些期望，Wang 等[5]引入了包封酮康唑（KTZ）的交联荧光超分子纳米粒子作为用于治疗甲癣的皮内控释溶液，其采用两步合成方法制备各种交联荧光超分子纳米粒子。初步表征显示4800 nm 交联荧光超分子纳米粒子表现出高包封效率，最佳荧光性质和持续的KTZ 释放曲线。

2.4 毛囊皮脂腺相关疾病

皮脂腺是皮脂腺单位的关键组成部分，皮脂腺管通向毛囊管，也就是说，治疗毛囊皮脂腺相关疾病，尤其得益于毛囊对局部应用的药物颗粒的渗透[6]。Medina 等[7]用聚合颗粒聚乳酸（PLA)和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）携带阿达帕林颗粒进行的初步实验表明，颗粒系统在药物分布中发挥了有益作用，可用于毛囊内药物传递，并能更好地治疗毛囊疾病，如痤疮和其他毛囊皮脂腺疾病[8]。并且与常规用药途径相比具有一些优势，包括改善生物利用度，增强渗透深度，快速转运至皮肤，形成药物库以延长释放时间等[9]。

3 纳米技术在皮肤疾病诊断中的应用

使用纳米技术进行诊断具有快速、高灵敏度和高特异性的特点，且仅需要极少量的分析材料。目前有两种很有前途的方法正处于开发阶段：光纤织物和量子点。由光纤织物制成的衣服可以在皮肤病学上得到应用，其表现为在体表区域追踪牛皮癣或特应性皮炎，同时提供皮肤病变的尺寸[10]。通过检测皮肤温度的变化，它还可以监测炎性疾病，如牛皮癣、特应性皮炎或真菌病。量子点具有高荧光性，其发射吸收光谱可以在红外到紫外的广泛频率范围内进行调节，此外量子点的荧光稳定耐用，不需要放射性物质即可用于肿瘤定位[11]。局部应用量子点可以在不影响皮肤或肿瘤演变的情况下对前哨淋巴结进行评估。目前正在研制具有生物相容性量子点的配方，以降低其的毒性。

4 纳米技术在皮肤外科的应用

4.1 纳米颗粒敷料

纳米技术同样在皮肤外科也有广泛的应用，例如许多纳米颗粒配方已被用于促进伤口愈合[12]，譬如银基材料，并且迄今为止，它是唯一获得美国食品药物管理局批准的用于治疗急慢性伤口的纳米颗粒敷料。银纳米颗粒具有广泛的抗菌特性，可抗大肠埃希菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和铜绿假单胞菌等[13]。此外，这些颗粒还显示出抗真菌和抗病毒的作用，如抗白色念珠菌和艾滋病毒的活性[14]。尽管银制品具有抗菌作用，但经典的离子化合物受到了其固有的对宿主细胞和组织细胞毒性的限制，而纳米颗粒制剂通过使药物在伤口部位更缓慢、可控地释放，从而绕过了这个问题[15]。此外，与离子银敷料比较，纳米银产品的换药次数更少，因此减少了对创面的损伤。

4.2 纳米颗粒组织黏合剂

纳米颗粒已经被研究用于组织黏合剂，可以作为缝合线的补充或替代[16]。这些纳米黏合剂由于能够直接结合组织，从而提高机械强度，并减少术后并发症，所以受到广泛关注。二氧化硅纳米颗粒已经被证实具有通过纳米过滤效应将聚合物凝胶结合在一起的能力。反之，如果没有纳米颗粒，则需要复杂的化学反应[17]。已有研究人员使用二氧化硅纳米颗粒成功地黏住小牛肝脏的两块碎片[17]。

5 纳米技术在皮肤美容中的应用

5.1 化妆品配方中的脂质体

脂质体主要是由天然或半合成磷脂组成的双层囊泡，是化妆品配方中的安全成分。脂质体通过融合到皮肤的磷脂双分子层结构从而向生物细胞递送化妆品中的活性成分如维生素、矿物质、抗氧化剂等，其具有许多优点[18]。这些脂质体的高弹性允许它们挤压变形穿过不同屏障[19-20]。关于固体脂质纳米粒子（SLN）特征的研究显示，选择SLN 作为的载体是因为它具有保护不稳定药物颗粒的能力，及以受控的方式释放药物的能力[21]。作为新型载体的SLN 在防晒剂中显示出更好的光保护作用，通过掺入SLN 可以弥补常规防晒剂的不足，与由石蜡形成的非柔性膜比较，由脂质纳米颗粒形成的膜是光滑的。SLN 还具有优异的紫外线阻隔活性，并显示出更好的光保护作用。Netto 等[22]采用微乳液法制备固体脂类纳米颗粒，用其包封水飞蓟素配制成防晒霜并评估各种参数，例如可挤出性，黏度，涂抹性，药物含量，体外药物释放，药物的体外渗透，体外和体内防晒因子等。结果显示，随着乳化剂浓度的增加，包封率增加。体外和体内防晒因子测定显示SPF 分别为13.80 和14.10。这些结果提示含有水飞蓟素固体脂质纳米粒子的防晒剂表现出更好的光保护作用。固体脂质纳米颗粒的优点还包括改善皮肤水合作用以及增加一些化学防晒活性成分来提高防晒效率。

5.2 纳米乳剂

纳米乳剂是一种比常规乳液黏度更低、更透明的新配方，它能够更好地改善皮肤状态。其热力学和动力学的稳定性促进了它们作为化妆品和皮肤病学制剂中生物活性物质/药物递送系统的快速发展[23]。Okamoto 等[24]通过减小乳液的液滴尺寸而形成了新的配方，它外观透明，黏度很低。具体而言，脂肪醇和表面活性剂分子形成的分子组装体（α-凝胶）是一种稳定透明、低黏度的纳米乳液。它减小了液滴的尺寸而增加乳液液滴的接触面积，几乎所有的脂肪醇和表面活性剂分子都吸附在乳液液滴的表面上。这对于制备稳定的透明制剂至关重要。值得注意的是，纳米乳剂涂抹于皮肤后，脂肪醇和表面活性剂分子从纳米乳液表面释放到水相中，显示出较高的吸留性，因此提供了较强的皮肤水合作用。

5.3 脂球状维生素C

维生素C 具有抗氧化的能力可起到抵抗衰老的效果，同时也是家喻户晓的美白成分[25]。但由于其溶于水后性质不稳定和不易被皮肤所吸收等缺点,急需一种方式来促进维生素C 的吸收。首先，维生素C 在血液中停留的时间非常短暂，大约30 min，这意味着很少有维生素C 到达预期的细胞。其次，身体也会排泄来自补充剂中的大部分维生素C。科学家发现，通过将维生素C 包裹在脂球中，可以延长维生素C 在系统中停留的时间。这使得脂球状维生素C 可以直接进入细胞，在其中可以修复损伤，增强免疫功能并运输营养氨基酸来喂养细胞，从而达到有效美白抗氧化的作用。

5.4 纳米微粒防晒霜

紫外线（UV）仅占太阳光线的一小部分，但这是皮肤受损的主要原因。暴露于紫外线下会损坏皮肤细胞中的DNA，增加患皮肤癌的风险，并加速皮肤衰老迹象，例如细纹，深层皱纹和黑斑。防晒霜一般分为物理防晒霜、化学防晒霜和物化结合的防晒霜，其中物理防晒霜一般含有增白剂、二氧化钛和氧化锌，但涂上脸会泛白油光。因此最近几年有些品牌就开发出了不容易泛白的纳米级物理防晒霜[26]。非纳米级的物理防晒之所以泛白，就是因为有效成分二氧化钛和氧化锌会反射可见光。但只要它们的粒径足够小，小至足以令可见光穿过，就能够达到透明的视觉效果，譬如纳米级颗粒其粒径<100 nm。纳米微粒防晒霜安全与否，在于它们被皮肤吸收的量及对体内的活组织的损伤情况。使用动物和人类皮肤进行的研究表明，纳米粒子不会穿透皮肤的下层，仅限于皮肤的最外层，即角质层[27]。

6 纳米技术的风险及展望

纳米技术是一个相对较新的工程和医学分支，正在快速进入健康领域。由于纳米技术在纳米层面上应用的材料独特，因此有着显著化学挥发性的潜在危险因素，这会加大细胞和组织损伤的风险[28-29]。有研究进行了体外实验，其将细胞暴露于纳米颗粒之中，据观察显示最常见的结果是活性氧（ROS）的产生。ROS 的产生导致细胞系统激活不同的氧化应激修复途径。在暴露于纳米颗粒的环境中和相应的ROS 产生之后，在细胞内可以看到除氧化应激之外的多种不良后果。这些不良后果包括炎症反应、细胞凋亡、细胞周期停滞，线粒体损伤的组合。在环境方面，有研究证明对于<100 nm 的超细颗粒物来说，即使其浓度的微小提高，都将导致城市居民发病率和死亡率的大大增加，其对人类产生了巨大影响。因此，将注意力集中在纳米技术的生物相容性、药代动力学、毒性、功效以及风险和益处上尤其重要[30]。但是由于缺乏完善的体内研究，在人体内使用纳米颗粒还不够安全。希望能通过更深入的研究进行技术开发，为纳米颗粒的使用带来更高的安全性[31]。总的来说，随着技术的不断完善及科技的进步，不断降低纳米技术的相关风险，提高其安全性，从长远来看纳米技术在皮肤科中的应用具有广泛的前景。