ESSDAI评分对干燥综合征向淋巴瘤转化风险评估的相关研究进展

李金徽，李文倩，樊家梅，陈婷

(1.青海大学研究生院，青海 西宁 810016；2.青海省人民医院，青海 西宁 810007)

0 引言

原发性干燥综合征(primary Sjögren’s syndrome，PSS)是淋巴细胞浸润外分泌腺体的一种自身免疫性疾病，临床表现是多样的，常见的症状为口干、眼干。临床症状也可以来源于淋巴细胞浸犯其他的器官，如肾脏、肺等。本病常见于女性，发病的年龄多在40岁到60岁之间。在最近的研究中检测到更多的风险因素会导致更高的淋巴瘤风险。PSS患者患淋巴瘤的风险是健康人的10-44倍，高于其他免疫系统疾病的发病几率，且随着病程时间的延长，患病率会逐渐增高[1]。这也使淋巴瘤成为了干燥综s合征最严重的并发症之一。尽管PSS合并淋巴瘤的患者只占了5%左右，但是如能够帮助医生更好的去识别哪些患者有着高的淋巴瘤发病风险，并将这些患者进行早期的检测及干预，那将会给患者、家庭及社会减轻负担。而ESSDAI评分是对干燥综合征疾病活动度的评分，具有较高的灵敏度。但现有的研究，并非ESSDAI评分中所有的领域都对评估淋巴瘤转化风险有关，故本文就对近年来ESSDAI评分中部分领域对PSS合并淋巴瘤的风险评估进行综述。

1 ESSDAI评分

ESSDAI评分是欧洲风湿病联盟提出的PSS疾病活动指数，其对PSS的评分内容丰富，几乎包括了全部PSS患者可能的系统变化，其中包括了全身症状、淋巴结病变、腺体病变、关节病变、皮肤病变、肺部病变、肾脏病变、肌肉病变、外周神经病变、中枢神经病变、血液系统病变、血清学变化12个系统变化。其中有着生物学的领域，并根据累及器官的严重程度来对其领域的项目评分。相较于其他活动性指数评分来说，具有更高的灵敏度。但是对于现有的研究，并不是所有的领域评分对淋巴瘤风险评估有意义。全球ESSDAI评分分为低活动(ESSDAI<5)、中等活动(5≤ESSDAI≤13)和高活动(ESSDAI≥14)[2]。在临床实践中观察到PSS患者根据ESSDAI评分大多数疾病活动度较低，但可能存在sicca表现、疲劳、体质症状以及淋巴瘤风险因素。在一项独立研究中，约三分之一的PSS患者出现淋巴瘤，ESSDAI分数也都非常低[3]。

2 原发性干燥综合征合并淋巴瘤的分型

淋巴瘤是PSS主要的恶性肿瘤，因不断的对淋巴瘤进行研究，故现在普遍接受世界卫生组织对其进行的分类。世界卫生组织的分类将淋巴瘤分为B细胞或T、NK细胞肿瘤，然后将这些实体分为许多特定的亚型。虽然浸润PSS患者唾液腺的绝大多数细胞是T细胞[4]，但是大部分的报道还是以B型淋巴瘤为主。在PSS合并有淋巴瘤常见的组织分型有黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡中心细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等。而其中粘膜相关淋巴组织型淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤及MZ淋巴瘤这三型就在占了PSS合并淋巴瘤的90%以上[5-7]。

3 干燥综合征合并淋巴瘤的预测因素

3.1 全身症状

PSS患者常有全身乏力、疲倦感的症状，这样的症状可能和患者全身性的炎症有关。但ESSDAI评分中并未包括患者的自主症状，而是以发热程度及体重的减轻来对该项进行评分。这可能是制定ESSDAI评分时是通过医生的客观评价来对其评分，与患者的主观因素区分开。比如对于非霍奇金淋巴瘤的患者常伴有发热，且淋巴结及脾脏增大的症状少，而因为浸润不同的器官，而表现的症状也是不同的，所以对于无法解释的发热并伴有PSS的患者，需警惕淋巴瘤的可能。

3.2 淋巴结病变

粘膜相关淋巴组织型淋巴瘤经常累及局部淋巴结和脾脏。然而，弥漫性淋巴结肿大在非粘膜相关淋巴组织型淋巴瘤中更为常见。Brito-Zeron等报告，PSS诊断时淋巴结肿大的数量及脾脏是否肿大与所有血液肿瘤亚型的高风险相关[8]。既往的研究也早已证明了患有和不患有相关自身免疫性疾病的非霍奇金淋巴瘤患者之间存在着显著差异，伴有自身免疫性疾病的非霍奇金淋巴瘤的患者淋巴结外受累的比例高达87%，并且淋巴瘤特定的结外部位与自身免疫性疾病之间存在显著关联[9]。也有META分析将淋巴结的病变看做了淋巴瘤的独立风险因素[10]。这PSS患者出现淋巴结肿大可能与B淋巴细胞活化因子促进B淋巴细胞的分化有关。

3.3 腺体病变

大多数PSS患者的表现是以干燥症状为主的低疾病活动期，但淋巴瘤可在约5%的病例中发生，且通常发生在腮腺或其他黏膜相关淋巴组织型淋巴瘤部位[11]。而大唾液腺肿胀通常涉及腮腺，这就意味着可能会使PSS中淋巴瘤演变的风险更高[12]。虽然唾液腺肿胀的症状发生在约30%的患者中[13]，但早有研究阐明了，与正常的人群相比，PSS相关的淋巴瘤对腮腺有着显著的影响，该研究表明PSS患者患腮腺B细胞淋巴瘤的风险比正常人群高22-260倍，患腮腺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的风险高达90-1000倍[14,15]。这可能与PSS患者腺体中大量淋巴细胞浸润，逐渐进展为异位生发中心，而异位生发中心可以促进淋巴瘤的发生。在随访中，很少有唾液腺肿胀的PSS患者发展为淋巴瘤。这也与Quartuccio等所报道不谋而合，只有当在出现腮腺肿大的患者中，同时出现生物标志物时，患者的淋巴瘤风险增加[16]。所以对于有持续腮腺肿胀的PSS患者，应该行做腮腺活检，这样可能能够更好地对其进行淋巴瘤的风险评估。

3.4 关节病变

对于ESSDAI评分中的关节病变需排除骨性关节炎，且根据患者关节疼痛及累及关节滑膜炎的计数对其评分。现已有多项研究发现了PSS患者中IgA-RF浓度普遍高于类风湿关节炎患者，且IgA-RF在诊断PSS的灵敏度及特异性都较高[17,18]。Nocturne等通过多中心病例对照调查发现，RF浓度高的PSS患者发生淋巴瘤的风险增加[19]。而非恶性唾液腺肿胀和淋巴瘤的存在与阳性类风湿因子和高丙种球蛋白血症显著相关，这可能与在PSS中，包括类风湿因子阳性细胞在内的B细胞的扩增，然后b细胞在从多克隆向单克隆分化的过程中向淋巴瘤发展[20]。因此从目前的研究来看，RF适合用于PSS的疾病活动度，也可作为PSS患者的预后因素。但在ESSDAI评分中的PSS患者，RF阳性并不一定会引起患者的多关节疼痛及滑膜炎的产生。所以单以关节疼痛及关节滑膜炎的个数来评估PSS的疾病活动度或PSS向淋巴瘤转化的风险度是有局限性的。可增加类风湿因子和其他相关指标评估。

3.5 皮肤病变

系统性血管炎是PSS患者死亡的主要原因之一，发病原因主要与冷球蛋白有关[21]。其皮肤是主要的受累器官。ESSDAI主要是根据皮肤病变的范围和溃疡的存在将皮肤血管炎活性分为中度或高度。而皮肤紫癜伴或不伴有溃疡的存在已被一致报道为原发性系统性红斑狼疮淋巴瘤发展的一个关键预后标志。在PSS患者中，冷丙种球蛋白血症与高丙种球蛋白血症性紫癜是不同的，后者与多克隆B细胞过度活跃有关，而冷球蛋白血症性血管炎是一种单克隆血管炎性过程，可将其视为前淋巴瘤的状态[22,23]。而冷球蛋白血症及高球蛋白血症也正是在血清学变化中的指标。

3.6 肺部病变

据统计有大约10%-20%的PSS患者存在肺的病变，主要症状是咳嗽或者呼吸困难，而其引起的肺疾病的病理变化主要是支气管扩张、肺间质纤维化等。现已有研究证明PSS合并肺疾病的患者与非B细胞血液学癌症的高风险相关[8]。现有的研究暂未证明肺疾病与淋巴瘤的发病有关。但已有多项病理报道PSS伴肺黏膜相关淋巴组织淋巴瘤。但曾有一例PSS伴淋巴瘤的患者，尸检发现肝、肺、肾、骨髓、淋巴结等受弥漫大B淋巴瘤细胞浸润[24]。肺黏膜淋巴相关组织淋巴瘤是一种少见的低度恶性的B淋巴细胞型非霍奇金淋巴瘤。这可能与慢性炎症刺激或PSS引起的慢性B细胞功能失调有关，故对PSS合并肺部疾病的患者也需警惕淋巴瘤相关风险。

3.7 血液系统病变

PSS的实验室预后标志重要的是血细胞减少症，尤其是白细胞计数低。Theander等也首次报道原发性干燥综合征患者可能出现CD4+淋巴细胞减少症，这主要与抗Ro抗体有关，同样的也报道了CD4+淋巴细胞减少症是淋巴增生性疾病的重要预测因子[25]。在多项研究中发现，白细胞减少症、淋巴细胞减少症已被报告为淋巴瘤的预测指标[8,19]。所以PSS合并白细胞减少的患者需警惕淋巴瘤的发生。

3.8 血清学变化

血清学变化是根据PSS患者血清中单克隆抗体、补体、IGg水平以及高球蛋白血症、冷球蛋白血症分为低活动度和高活动度。与冷球蛋白相比，低补体血症也是干燥综合征的另一个关键免疫预后因素。多中心国家队列中的几项研究报告了低补体水平与PSS特征之间的显著联系，低补体血症与淋巴瘤发展和死亡密切相关[26]。现已公认PSS患者伴有冷球蛋白血症性血管炎可能会更频繁地发展为淋巴瘤[27]。一项研究报告了冷球蛋白患者的平均ESSDAI评分为17.7，低C3评分患者的平均ESSDAI评分为11.3，低C4评分患者的平均ESSDAI评分为9.2，而阴性标志物患者的平均ESSDAI评分为3.8[28]，而ESSDAI评分与淋巴瘤发展有着密切的关系。而Quartuccio等还报告了冷球蛋白阳性患者的ESSDAI和临床ESSDAI评分明显较高。冷球蛋白血症与ESSDAI结构域显著相关，ESSDAI结构域与淋巴瘤发展(体质、淋巴结病、腺性、血液学和生物学)更密切相关[29]。Retamozo等也发现原发性干燥综合征患者的临床症状和冷球蛋白血症相关标志物越多，淋巴瘤的风险则会越高[30]。在原发性干燥综合征伴淋巴瘤的患者和PSS伴冷球蛋白血症性血管炎但无淋巴瘤的患者中，所选生物标志物的患病率没有发现差异[31]。这表明淋巴瘤和冷球蛋白血症在PSS中有非常严格的联系。这也许PSS患者患有冷球蛋白血管炎时，淋巴瘤可能已经存在，或者如果没有检测到淋巴瘤，应考虑淋巴瘤发展的极高风险。

4 结论

Fragkioudaki等提出了一个包括七个预后标记的NHL发展预测风险评分，并发现至少有三个因素的患者有40%的NHL发展概率，这对于那些有七个预后因素的患者来说是100%[32]。张等报告称，与无风险因素的患者相比，有三个或三个以上风险因素的患者恶性肿瘤的风险增加了约30倍(只有一个风险因素的患者恶性肿瘤的风险仅增加了3倍)[33]。Quartuccio等使用了四种独立的生物标志物，并报道了在这些标志物中至少有两种存在的情况下诊断淋巴瘤的敏感性为72%，特异性为79%，阳性和阴性预测值分别为44%和92%[16]。ESSDAI评分的增加是PSS患者发生淋巴瘤的一个预测因素，但如果目前仅基于ESSDAI对原发性干燥综合征活动的评分可能具有一定的局限性，需要再次修改评分系统。评估腺体肿胀和冷球蛋白血症，提示更高的炎症和MALT淋巴增生，可能比ESSDAl更好地预测淋巴瘤的发展，与未发生淋巴瘤的PSS患者相比总的来说，PSS中这两种预测淋巴瘤的有用性得到了证实，在目前PSS对照组中更长的随访可能显示出更强的相关性。其他的淋巴瘤预测因子在PSS中也得到了强调。但仍需要在ESSDAI的基础上进行修改，才能更好地对PSS向淋巴瘤转化的风险进行评估。