自闭症谱系障碍细胞治疗和临床转化研究

2021-01-06 11:11程洪斌徒强王晓东杨静
世界最新医学信息文摘 2021年40期
关键词:充质单核细胞脐带

程洪斌,徒强,王晓东,杨静

(1.黑龙江齐齐哈尔第二机床集团有限公司医院,黑龙江 齐齐哈尔 161005;2.北京大学首钢医院,北京 100144;3.解放军总医院第三医学中心,北京 100039)

0 引言

自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder,ASD),又称孤独症。ASD是儿童早期出现的一种特异性神经发育障碍,患病率为0.7%~2.6%。ASD主要表现为社交障碍、兴趣单一、刻板行为[1]。此外,还有焦虑、多动、运动障碍(如肌张力低)、睡眠障碍、智力障碍和胃肠道问题(如慢性便秘、消化不良、饮食单一)。ASD常规的治疗方法有行为特殊教育法、药物、生物医学干预法、心理干预法等。细胞疗法是针对ASD新兴方法,目前美国国家卫生和医院临床试验数据库中关于细胞治疗ASD共13项的临床试验,7项已完成项目中,只有一项在clinicaltrials.gov上报告最终数据,还有6项已经发表文献[2]。细胞可能通过以下机理治疗ASD:细胞可能通过以下机理发挥治疗ASD:①改善脑灌注:移植细胞分泌血管内皮生长因子和肝样细胞因子,促进颅内新生血管生成,增加脑血流,改善脑内缺血缺氧状态。②调节机体免疫和抗炎功能:移植细胞具有非特异性调节免疫应答的能力,调节T细胞、B细胞、NK细胞、DC和中性粒细胞等多种免疫细胞功能。③通过旁分泌作用,促进自身神经干细胞活化,重启神经修复机制[3]。

1 自闭症细胞治疗工具细胞

1.1 单个核细胞。单个核细胞包括脐血单个核细胞和骨髓单个核细胞。脐血单个核细胞含有许多未成熟干细胞,其中以CD34+造血干细胞最为丰富,其次是少量的间充质干细胞、内皮祖细胞和肌肉干细胞等。动物试验表明,单个核细胞通过抑制炎症和免疫系统调控,从而改善认知和社交能力。2018年Michael等招募29个2~6岁ASD患儿,进行随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验,实验组输注人脐带单个核细胞(1×107细胞/kg),经过24个月临床观察没有严重的不良反应,社交能力改善明显[4]。2020年Geraldine等延续2017年一期试验,进行随机的、双盲、安慰剂对照的二期研究,招募180名2~7岁ASD患儿参与研究,和2018年Michael在患儿年龄选择上类似,实验组静脉输注2.5×107细胞/kg异体脐血单核细胞,患儿沟通技能有显著改善,双眼追物力增强[5]。Li等利用脐带单核细胞治疗ASD患儿,第2次移植1周后患儿脑脊液中神经生长因子较移植前、第1次移植1周后水平增高(P<0.05),血管内皮细胞生长因子及碱性成纤维细胞生长因子水平均较移植前、第1次移植1周后水平增高,但差异无显著性意义(P>0.05)。说明人脐血单个核细胞移植治疗ASD患儿脑脊液中神经生长因子水平明显增高,血管内皮细胞生长因子及碱性成纤维细胞生长因子变化不明显[6]。而对于骨髓单个核细胞,Liem等,采用腰穿注入自体骨髓单个核细胞,患儿社交、语言和日常技能显著提高,重复行为和多动显著减少[7]。

1.2 间充质干细胞。间充质干细胞是一组具有可塑性的多能干细胞。来源包括:骨髓,脐带,脂肪组织等。它们可以分化为多种细胞类型。鉴于MSC分化神经元特性,尝试于中风、帕金森氏病(PD)、多发性硬化症(MS)和AD患者进行治疗。2019年Neil等进行异体脐带间充质干细胞治疗ADS单臂I/II临床试验,招募20名6~16岁患儿。9个月内进行4次静脉输注脐带间充质干细胞,每次接受3.6×107万个细胞,利用自闭症治疗评估表(ATEC)和儿童自闭症评定量表(CARS),进行治疗前和治疗后12个月随访评估,所有患儿未出现不良反应,并发现八名受试者的CARS和ATEC得分下降[8]。

2 自闭症细胞治疗移植方式

2.1 静脉输注。是通过静脉的途径将细胞引入血液循环系统,主要通过细胞释放的大量各类因子,对中枢神经和周围神经都可起到营养修复的作用。细胞也可以透过脑血屏障和脊髓血液屏障,进入中枢神经系统发挥作用。2020年Jessica等进行脐带间充质干细胞针对ASD静脉输注治疗。共招募了12名4~9岁的ASD患儿,将患儿分为三组,分别进行了单次、两次、三次脐带间充质干细胞(2×106个/kg)静脉输注。并随访12个月,在整个研究过程中,患儿的血细胞计数、血液生化成分、基本炎症标志物以及细胞免疫学均未发生变化。表明静脉输注脐带间充质干细胞是安全的。50%的患儿的社交沟通能力(VABS)明显改善,自闭症症状的严重程(PDDBI)评分也有所下降,至少降低了5分。这项研究也表明静脉多次细胞注射要优于单次注射[9]。

2.2 腰穿鞘内注射。就是通过腰穿的方法将细胞直接注入蛛网膜下腔,使细胞随着脑脊液的循环,对中枢神经系统起到治疗作用。Liem等,对30例ASD患者采用腰穿方式,注入两次自体骨髓单个核细胞。鞘内细胞移植在ASD中是安全的[7]。

2.3 鼻内途径植入。将细胞通过鼻内途径植入颅内的方法作为一种新兴的移植手段越来越受到关注。细胞滴入鼻腔后可以通过以下途径进入中枢神经系统:①嗅球途径;②呼吸道黏膜上皮细胞途径;③鼻部的脉管系统途径。Perets等将间充质干细胞外泌体通过鼻内给药,治疗ASD模型小鼠,减少了重复性行为[10]。

2.4 脑内注射。ASD患者大脑总体积、顶叶、颞叶及小脑半球的体积增加,杏仁核、海马及胼胝体的体积缩小,直接将细胞注入脑内病变部位或脑室内,改善局部微循环和紊乱电生理活动,促进神经功能恢复[11]。ASD的细胞治疗过程中,可以多种细胞多种移植方式并存。2013年刘敏招募37名3~12岁ASD患儿[12],分为三组:单独组(14名受试者,接受了人脐带血单核细胞移植配合康复治疗),组合组(9名受试者,接受了人脐带血单核细胞和人脐带间充质干细胞移植配合康复治疗),对照组(14名受试者,仅康复治疗)。组合组每周接受每周一次人脐带血单核细胞(2×106/kg)静脉输注和人脐带间充质干细胞(1×106/kg)鞘内注射,共计四周治疗。在输注期间和整个监测期间均未发现安全问题。组合组比单独组疗效更好。此外对于细胞治疗ASD的疗效评价还有客观评价指标如脑白质定性定量分析和电生理评价[13]。

3 结论

细胞治疗对于ASD来讲路还很长,选择工具细胞、细胞移植途径、细胞移植频率、疗效预估、效果评估、远期疗效、不良反应处理等问题,还需要进一步的研究和探讨。

猜你喜欢
充质单核细胞脐带
单核细胞亚型在动脉粥样硬化性心脏病中的研究进展
富血小板血浆促进人子宫内膜间充质干细胞(EnMSCs)增殖的机制
miR-490-3p调控SW1990胰腺癌细胞上皮间充质转化
间充质干细胞外泌体在口腔组织再生中的研究进展
间充质干细胞治疗老年衰弱研究进展
尿酸水平与传染性单核细胞增多症关系的研究
单核细胞亚型与冠状动脉粥样硬化的研究进展
脐带先露与脐带脱垂对胎儿有影响吗
移植单核细胞对中枢系统不同病变趋化作用的PET/CT示踪观察
染毒的脐带