低分子肝素抗凝对重症胰腺炎患者血钙的影响

许乐乐, 丁 琦, 陈亚欧

(1. 苏州大学附属第一医院, 江苏 苏州, 215000; 2. 江苏省苏州市立医院本部, 江苏 苏州, 215000)

钙离子是人体内极其重要的阳离子，在神经信号传导、血液生理、肌肉收缩等生理过程中发挥重要作用。低钙血症常见于危重症患者，研究[1-3]统计危重症低钙血症发生率为15%～88%, 且在急性胰腺炎中低钙血症发生率更高。临床及动物实验[4-6]证实低钙血症与疾病的严重程度相关，但并未发现静脉补钙干预可以改善危重患者预后。重症胰腺炎发生时，释放大量炎症因子，损伤血管内皮，激活广泛内源性和外源性凝血途径，导致弥漫性血管内凝血(DIC)[7]。钙离子是参与血栓形成的关键凝血因子，在DIC发生时大量消耗，进而引起低钙血症。目前，学术界认为凝血消耗是危重症患者发生低钙血症的重要原因之一[8], 抗凝治疗可改善早期DIC。本研究探讨抗凝治疗改善重症胰腺炎患者低钙血症的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2020年1月收治的71例重症胰腺炎患者为研究对象，年龄27～82岁，平均 (53.0±15.4)岁，其中男47例，女24例。因重症胰腺炎临床抗凝治疗缺乏统一标准，住院患者是否给予抗凝治疗往往由主管医生主观决定，医生与病患无法相互选择，所以抗凝治疗在入选病例中具有随机性。71例入选病例根据是否给予低分子肝素抗凝治疗分为抗凝组和未抗凝组，其中抗凝组34例，未抗凝组37例。入院时，未抗凝组患者与抗凝组的年龄分别为(53.03±15.17)、(52.97±15.90)岁，急性生理与慢性健康状况Ⅱ(APACHEⅡ)评分分别为(16.62±3.12)、(16.88±2.89)分，血钙水平分别为(1.87±0.15)、(1.89±0.13) mmol/L。入院时2组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。

纳入标准: 符合重症胰腺炎诊断标准[9]。排除标准: ① 合并原发性血液疾病、动静脉血栓史患者; ② 2周内应用影响凝血功能药物者; ③ 住院时间小于1周者; ④ 住院1周内因急性肾功能衰竭而行连续性肾脏替代疗法(CRRT)治疗者; ⑤ 发病前已有血钙异常病史或者已予补钙治疗者; ⑥ 治疗期间因严重低钙血症或伴有抽搐症状而采取静脉补钙者。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

未抗凝组给予胃肠减压、抑酸、抑酶、抗感染、营养支持等常规治疗，抗凝组在常规治疗基础上每天加用依诺低分子肝素钠注射液4 000 IU, 皮下注射，总疗程为7～14 d。

1.3 观察指标

比较2组入院当天及治疗第3、7天的静脉血总钙水平，分析抗凝治疗对重症胰腺炎患者血钙的影响。比较2组第3、7天APACHE Ⅱ评分变化，分析抗凝治疗对病情改善情况(APACHE Ⅱ评分是危重症全身情况的整体性评分，动态监测更能反映危重症患者病情变化，故本研究未采用其他胰腺炎相关评分)。

1.4 统计学分析

2 结 果

治疗3 d后, 2组血钙水平比较差异无统计学意义(P>0.05); 抗凝组APACHE Ⅱ评分改善优于未抗凝组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗7 d后，抗凝组血钙水平高于未抗凝组，差异有统计学意义(P<0.05); 2组APACHE Ⅱ评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1 。

表1 2组治疗第3、7天各指标比较

3 讨 论

血钙有极其重要的生理意义，低钙血症常见于急性胰腺炎患者。本研究回顾71例重症胰腺炎患者，以检验科校正后血钙小于2.10 mmol/L为低钙血症，入院低钙血症67例，发生率为94.4%。关于重症胰腺炎低钙血症机制的研究，目前主流认知考虑原因有2个方面[1, 10]: 胰脂肪酶激活后分解脂肪，钙离子与游离脂肪酸发生“皂化”反应后沉积，导致钙离子水平下降; 重症胰腺炎发生时，重度炎症反应抑制甲状旁腺机能，从而导致代偿机制不足。此外，由于凝血系统的激活导致钙离子消耗增多、代谢性酸中毒也可能是重症胰腺炎低钙血症的重要构成因素[11]。危重症病情涉及多器官功能障碍，病理生理机制复杂，低钙血症的发生可能是多因素综合作用的结果。

在急性胰腺炎中，低钙血症的程度预示着患者病情危重性及预后，但目前对于静脉补充钙剂能改善该类患者生存状况的研究没有正面结果。有研究[12-13]显示，重度炎症反应下患者的弥散性血管内凝血(DIC)发生率在25.0%～55.8%, 且病死率显著增高。重症胰腺炎炎症因子失控导致高凝状态，凝血途径激活，大量钙离子消耗。若单纯补充钙剂可能导致DIC进一步加重，广泛的血栓形成造成微循环障碍及脏器功能衰竭，同时也导致其他凝血因子大量消耗，增高出血风险，提高死亡率。血栓消耗可能是低钙血症的一个重要原因，抗凝治疗可能为改善低钙血症的有效手段。本研究结果显示，抗凝治疗3 d, 2组血钙水平比较差异无统计学意义(P>0.05); 抗凝组APACHE Ⅱ评分改善显著优于未抗凝组(P<0.05)。分析原因可能为胰腺炎早期(3 d内)的低钙血症主要是钙离子与游离脂肪酸“皂化”消耗的，此时炎症反应诱导的机体高凝状态并未大量实质性转化为血栓。此外，提示低分子肝素抗凝治疗短期内可缓解病情，这可能与其抗炎作用有关[14-15]。本研究结果显示，抗凝治疗7 d, 抗凝组血钙水平要显著高于未抗凝组(P<0.05), 说明胰腺炎有好转，但炎症反应依然存在，可能与中后期感染、肠源性菌群移位有关。此时炎症引起的血栓消耗在低钙血症中扮演重要角色，持续的抗凝治疗可以有效遏制微血栓形成，减少钙离子消耗，改善低钙血症。本研究结果表明，抗凝治疗7 d, 2组APACHE Ⅱ评分比较差异无统计学意义(P>0.05), 提示抗凝治疗可能不能改善重症胰腺炎患者的预后。

本研究旨在强调重症胰腺炎患者凝血激活后，血栓性消耗是低钙血症发生的重要原因，积极抗凝治疗可以有效改善低钙血症。但低钙血症仅仅是胰腺炎严重程度的表现之一，凝血功能紊乱也只是重症胰腺炎导致全身脏器功能障碍的一个方面，有效控制原发病才是改善预后的关键，且在原发病治疗措施相仿时，单一并发症的改善需在大样本的统计分析中体现其对整体的影响。

本研究仍存在明显不足之处，为了突出低分子肝素抗凝治疗的价值，剔除了进行CRRT治疗的病例，而此类患者往往是病情更严重，甚至伴随死亡发生。本研究所选71例重症胰腺炎无一死亡，不能进行生存率分析，所以在第7天进行APACHE Ⅱ评分以反映抗凝治疗在一定时间段不能进一步改善病情，但可缓解低钙血症。本研究71例患者无1例发生相关出血并发症，抗凝治疗可能不会增高重症胰腺炎患者出血风险。因此，对于无抗凝禁忌的重症胰腺炎患者，抗凝治疗可能无法改善预后，但从改善低钙血症、早期减少炎症反应、降低APACHE Ⅱ评分角度，仍推荐抗凝治疗作为初始治疗方式。