四妙勇安汤治疗冠心病临床和机制硏究进展

高萍 许伟明 胡镜清 江丽杰

摘要 近年来学术界日益关注到四妙勇安汤是治疗急性冠脉综合征的重要方剂。对其在治疗冠心病的临床研究以及作用机制等方面进行综述，发现：四妙勇安汤及其合方治疗冠心病已经有一定的循证医学证据支持。但目前高质量、得到广泛认可的临床研究仍有待继续加强。四妙勇安汤治疗冠心病的作用机制研究主要涉及调节血脂水平、保护血管、拮抗炎症反应、稳定易损斑块和抑制心肌细胞增殖等方面，但四妙勇安汤治疗冠心病的作用机制尚未完全阐释清楚，下一步需要借助组学分析等手段深入研究。

关键词 四妙勇安汤;冠心病;临床应用;作用机

制;研究进展

中图分类号：R256.22

文献标识码：A

doi：10.3969/[J].is.1673-7202.2021.21.002

四妙勇安汤始载于《华佗神医秘传》，后被清代医家鲍相敖收载于《验方新编》并取名，现已被收录于《古代经典名方目录（第一批）》。该方由金银花、玄参、当归、甘草4味中药组成，最早主要用于治疗热毒脱疽，近年来发现该方在治疗冠心病等心血管疾病方面也有显著疗效。尤其是冠心病这一复杂重大疑难疾病，中医一直认为阳微阴弦为其基本病机，治疗多从温阳立法。现代研究证实“热化”已成为冠心病基本病机之一2，且“热化”病机与炎症反应关系密切。后者在冠心病发生发展过程中起到重要作用，可降低动脉粥样硬化斑块的稳定性，甚至导致斑块破裂、形成表面血栓，最终导致病变远端血管闭塞，表现为急性冠脉综合征（Acute Coronary Syn-drome，ACS）。四妙勇安汤具有减轻炎症反应、保护内皮细胞、调节血脂代谢和稳定斑块等作用，是一首治疗急性冠脉综合征的重要方剂，近年来引起学术界高度关注。现对四妙勇安汤治疗冠心病的临床研究及作用机制研究进展加以阐述，希冀为四妙勇安汤防治冠心病的临床和基础研究提供依据。

1四妙勇安汤及其合方治疗冠心病临床研究进展

近年来诸多学者临床研究显示，四妙勇安汤及其合方治疗冠心病具有良好的临床疗效。

1.1四妙勇安汤有学者探索了四妙勇安汤治疗冠心病的临床疗效。韩岩辉4用四妙勇安汤干预稳定型心绞痛心肌缺血患者，发现观察组（常规治疗+四妙勇安汤）在缩短缺血次数、缩减缺血时间、改善缺血总负荷等方面，与对照组（常规治疗）比较差异有统计学意义（P《0.05），认为四妙勇安汤可显著改善心肌缺血。冯国平对75例不稳定型心绞痛患者在常规治疗基础上予以四妙勇安汤干预，发现与常规治疗比较，患者血清基质金属蛋白酶9（Ma-trix Metalloproteinasw-9，MMP-9）和同型半胱氨酸（Homocysteine，Hey）水平下降，观察组心绞痛发作、胸痛改善总有效率达90.67%，差异有统计学意义（P《0.05）。褚连军对120例冠心病患者予以四妙勇安汤治疗，发现四妙勇安汤可明显缓解患者主症，改善心电图ST-T段变化和心绞痛症状，总有效率可达95%。王立茹”对60例冠心病患者进行临床观察，发现四妙勇安汤在改善心电图、缓解心绞痛症状方面，有效例数达57例（总有效率达95%）。可见，初步临床研究提示四妙勇安汤可有效改善心肌缺血。

1.2加味四妙勇安汤或四妙勇安汤合方

1.2.1加味四妙勇安汤高慧等。用四妙勇安汤加味（加牡丹皮、瓜蒌、清半夏、黄连、茯苓）治疗33例不稳定型心绞痛患者，与常规西药治疗的对照组比较，治疗后高敏C反应蛋白（High Sensitivity C-Re-active Protein，hs-CRP）和纤维蛋白原（Fibrinogen，FIB）均明显降低（P《0.05）。龚弟明对70例冠心病患者予以四妙勇安汤加味（红参、麦冬、五味子枣皮、淮山、生地黄、牡丹皮、茯苓、泽泻、玄参）治疗与常规治疗比较，观察组降低总胆固醇（Total Cho-lesterol，TC）和三酰甘油（Triglyceride，TG）的效果更明显。惠慧对加味四妙勇安汤（加五味子、党参、麦冬、丹参）干预“冠心病气滞血瘀证”患者进行临床观察，发现与常规治疗比较，加味四妙勇安汤可明显改善患者胸闷痛、心悸、气短、肢体困重等症状，显著改善心电图疗效，降低TC、TG等水平（P《0.05）。

惠慧研究发现，用加味四妙勇安汤（加赤芍、薤白、麦冬、丹参）干预“冠心病瘀毒内阻证”患者，与常规治疗比较，加味四妙勇安汤同样可明显改善患者胸闷痛、心悸、气短、肢体困重等症状，显著改善心电图疗效，降低TC、TG等血脂水平（P《0.05），且未观察到任何不良反应。孙春林用加味四妙勇安汤（加黄芪、水蛭、独活）治療“冠心病热毒血瘀证”患者，与心可舒胶囊对照，前者在改善主症及恢复心电图等方面的总有效率可达80.00%，后者为60.00%，2组间疗效差异有统计学意义（P《0.05）。

周广社亦对“冠心病热毒血瘀证”患者进行相同指标的临床观察，发现用加味四妙勇安汤（加丹参、太子参、毛冬青、白芍、细辛）干预后，45例患者治疗总有效率达91.1%。以四妙勇安汤为基础方进行加味，加味药物包括：1）活血化瘀药，如：丹参、赤芍等;2）益气养阴药，如：五味子、麦冬等。四妙勇安汤加味后，在改善冠心病患者心绞痛症状、改善心电图等方面作用显著。

1.2.2四妙勇安汤合化痰方药四妙勇安汤常与枳实薤白桂枝汤合用治疗冠心病。临床研究证实，枳实薤白桂枝汤治疗冠心病痰浊内阻证疗效显著。应用枳实薤白桂枝汤后患者心绞痛发作次数减少、持续时间缩短、疼痛程度明显减轻，硝酸甘油用量降低，治疗总有效率为76.47%，与对照组比较差异有统计学意义（P《0.05）。治疗后与治疗前比较，患者Hey及C反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）水平显著降低，且观察组与对照组比较差异有统计学意义（P《0.05）H。而当四妙勇安汤合并枳实薤白桂枝汤干预80例冠心病患者后，心纹痛症状明显改善，心电图STT段基本恢复。李坚通过比较四妙勇安汤合枳实薤白桂枝汤和常规西药缓解冠心病患者的心较痛，改善心电图疗效等方面的作用，也证实合并用药的治疗效果最佳，不良反应发生情况差异无统计学意义。何学春”进一步对103例冠心病患者做临床随机对照试验，对照组采用西医治疗，观察组用四妙勇安汤合枳实薤白桂枝汤辅助西药干预，研究发现中药治疗后，患者临床症状改善，心电图基本恢复，临床疗效总有效率可达94.1%，认为合并用药不仅可以显著提高临床效果，且极大降低了胃肠道、头痛、皮疹等不良反应发生率。四妙勇安汤合并化痰方药在减少冠心病患者心绞痛发作次数、缩短持续时间、缓解疼痛程度，降低CRP和Hey水平，减少不良反应发生率等方面显出一定优势。

1.2.3四妙勇安汤合活血方药

1.2.3.1四妙勇安汤合丹参饮王未寒等8研究发现四妙勇安汤合并丹参饮在缓解“冠心病心血瘀阻证”患者胸闷、胸痛，恢复心电图等方面与西药治疗比较，差异有统计学意义（P《0.05）。2组治疗后心电图QT离散度（QT Dispersion，QTd）和校正QT离散度（Corrected QT Dispersion，QTcd）均缩短，且中

药观察组缩短更明显（P《0.05）。王未寒等还对60例“冠心病心血瘀阻证”患者进行随机对照试验，对照组采用西药治疗，观察组用四妙勇安汤合丹参饮辅助西药干预，每组30例。记录2组总缺血次数、总缺血时间，并计算心肌缺血总负荷（Total Is-chemia Burden，TIB）変化，发现2组TB均降低但观察组降低更明显，差异有统计学意义（P《0.05）。

王未寒等进一步研究了四妙勇安汤合丹参饮对“冠心病心血瘀阻证”患者心率变异性（Heart Rate Variability，HRV）的影响，结果四妙勇安汤合丹参饮干预后窦性心搏R-R间期的标准差、NN间期平均值的标准差、相邻N-N间期差值的均方根、高频功率、窦性相邻N-N间期差值》50ms的心搏数占NN间期总搏数的百分比均较治疗前升高，低频功率、高频功率/低频功率明显降低（P《0.05）。证实四妙勇安汤合丹参饮可明显改善患者HRV，改善心脏自主神经系统的平衡性。

1.2.3.2四妙勇安汤合用失笑散张淑芹等레对急性心肌梗死患者予以四妙勇安汤合失笑散干预，并对治疗前后的血液黏度、血细胞比容、血小板聚集率以及hs-CRP进行统计学分析，发现观察组在治疗后上述指标均趋于正常水平，明显优于对照组（P《0.05或0.01）。且在治疗过程中，肝、肾功能，血、尿常规均未见明显变化。证实四妙勇安汤合失笑散可以明显改善血液流变学指标，且合并用药后无不良反应发生。张淑芹等2在上述试验基础上，测定患者左室舒张末期容积、收缩末期容积及心率，并计算左室收缩功能指标心搏量（StrokeVolume，SV），心排出量（CardiacOutput，CO），和左室射血分数（Left VentricularEjectionFraction，LVEF）。结果表明，与常规治疗比较，2组患者心功能较治疗前明显改善，并且观察组的改善程度优于对照组。周冰亦应用四妙勇安汤合失笑散干预急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI），对再次AMI、不稳定型心绞痛（Unstable Angina Pectoris，UA）、死亡等主要心血管不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）发生率，以及患者丙二醇（Malondialde-hyde，MDA）、超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）等血清水平进行统计，结果发现，观察组不良事件发生率远低于对照组，且观察组MDA明显降低，SOD显著升高;提示四妙勇安汤合失笑散可减轻AMI患者心肌损伤程度。可见，四妙勇安汤合并活血方药对缓解冠心病患者胸痛、胸闷，降低TB，改善HRV，改善血液流变学指标，改善心功能指标，减轻心肌损伤等方面作用显著。

1.2.4四妙勇安汤合补虚方药四妙勇安汤与归脾汤合用治疗冠心病。马绍泉4对60例ACS患者心绞痛疼痛程度进行临床观察，并以患者心绞痛改善1个级别以上或者心电图下移的ST段恢复大于0.05mV以上为有效标准，与阿司匹林干预比较，应用四妙勇安汤合归脾汤后，观察组总有效率达76.6%，2组总有效率差异有统计学意义（P《0.05）。提示四妙勇安汤合益气方药对缓解ACS患者心较痛，改善心电图等方面作用显著。

综合四妙勇安汤治疗冠心病的临床研究可以看出，四妙勇安汤及其合方治疗冠心病已经有一定的循证医学证据支持。上述临床研究也显示了当前临床常见的四妙勇安汤治疗冠心病的组方用药方案痰湿重者，可合瓜蒌薤白剂，如瓜蒌薤白桂枝汤;血瘀重者，可合丹参饮或蒲黄散;久病入络者，可酌情添加虫类药以通络;气阴两虚者，佐以生脉饮。但目前高质量、得到广泛认可的临床研究仍有待继续加强。

2四妙勇安汤治疗冠心病的作用机制

冠心病是冠状动脉发生脂质沉积，使内膜增厚呈“粥样”病变，血管腔阻塞或狭窄，致心肌缺血、缺氧或部分坏死而引发的心脏病。病变全过程由内皮细胞、巨噬细胞、单核细胞等共同参与，白细胞介素6（Interleukin6，IL6）、单核细胞趋化蛋白-1（Monocyte ChemotacticProtein-1，MCP-1），细胞间黏附分子-1（Intercellular Adhesion Molecule-l，ICAM-1）等炎症介质和MMP9，髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO），血管細胞间黏附分子-1（Vascular Intercellular Viscosity Molecule-1，VCAM-1）等斑块因子共同作用。研究表明，四妙勇安汤主要通过调节血脂、抗炎、稳定易损斑块、抑制心肌成纤维细胞的增殖、保护血管等作用对冠心病起到治疗作用。

2.1调节血脂水平血脂代谢异常是诱发动脉粥样硬化等系列心血管疾病的一大影响因素。与常规治疗比较，加味四妙勇安汤（加黄精、瓜蒌皮、川芎、水蛭）可以显著降低冠心病患者TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇（Low Density Lipoprotein Cholesterol LDL-C）的水平，且与阿托伐他汀钙比较差异无统计学意义5。另有研究显示，四妙勇安汤可以降低动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）大鼠TC、LDL-C水平，与模型组比较差异有统计学意义（P《0.05），且优于普罗布考（P《0.01）

2.2保护血管血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的始动环节。血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）可以促进血管内皮细胞及血管外膜成纤维细胞的增殖，促进血管新生，形成侧支循环。实验证明四妙勇安汤对外膜滋养血管具有双向调节作用。如刘鑫等证实四妙勇安汤可以促进鼠尾动脉血管吻合术模型缺血区VEGF的表达，加快血管修复。漆仲文等的实验证实，与模型组比较，四妙勇安汤可以上调AS小鼠模型DI4，促进其与Notchl结合，上调HeyMRNA表达，抑制VEGFMRNA表达，影响外周细胞的募集，通过增加主动脉斑块内外膜滋养血管密度来稳定斑块。与辛伐他汀组比较作用更加显著，差异有统计学意义（P《0.05）。四妙勇安汤也可以通过调节ApoE动脉粥样硬化小鼠体内HF-la-Apelin/APJ信号通路中的关键节点蛋白来抑制外膜滋养血管新生，进而稳定易损斑块。另外，四妙勇安汤及其单体绿原酸、阿魏酸也可以抑制经凝血酶处理的内皮细胞活化，抑制P-选择素的分泌起到保护血管的作用，进而抑制AS。

2.3拮抗炎症反应炎症与动脉粥样硬化密切相关，抗炎治疗可降低心血管事件复发率。四妙勇安汤对多种炎症介质具有拮抗效应，在冠心病治疗中发挥了重要作用。宋珂等2用四妙勇安汤干预ApoE动脉粥样硬化小鼠，与C57BL6小鼠进行对照，对治疗前后小鼠体内L6、MCP-1等炎症介质以及粥样斑块面积、主动脉内膜厚度、中膜厚度进行检测，发现四妙勇安汤可以显著降低6和MCP-1的表达，粥样斑块面积、主动脉内膜厚度明显减少可有效减轻AS病变。四妙勇安汤提取物可以抑制由脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激的巨噬细胞RAW264.7核因子xB（Nuclear Factor Kappa-B，NFxB）信号通路，可能是通过降低ICAM-1和MMP-9水平实现的3。李光辉等认为内皮细胞P-选择素表达减少，可能是通过调控核因子kB通路实现的。于红红等通过观察四妙勇安汤含药血清对LPS诱导的小鼠腹腔内巨噬细胞Tol样受体（Tol-like Receptor-4，TLR4）、髓样分化因子（Myeloid Differentiation Factor88，MyD88）信号通路、肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）以及ⅡL-6等表达的影响，发现含药血清可以显著抑制上述因子的高表达，认为可能与TLR4/MyD88信号通路有关。TLR4MyD88-NF-kB信号通路是关联炎症反应与肝炎-纤维化的重要通路，四妙勇安汤可能也是通过这信号通路抗AS。亦有研究表明，四妙勇安汤可以降低ACS、急性心肌梗死患者hs-CRP水平，联合阿托伐托他汀钙使用，比单独使用阿托伐托他汀钙或四妙勇安汤的治疗效果更显著”。朱宏斌等用四妙勇安汤干预AS大鼠，观察其对SOCS1和SOCS3的影响，发现四妙勇安汤可以降低上述因子mRNA表达，认为其抗炎机制与调节SOCS1和SOCS3有关。另外，有研究表明，细胞自噬与AS密切相关。四妙勇安汤可以通过调节相关自噬因子表达来抗AS。如于红红等通过观察四妙勇安汤对AS模型兔的相关自噬因子Atg5、Beclinl、mTORmRNA表达的影响，发现四妙勇安汤可以通过促进Atg5、Beclinl MRNA的表达，抑制MTORMRNA的表达来抗AS。

2.4稳定易损斑块，抑制血栓形成易损斑块极不稳定，破裂堆积后极易形成血栓，发生急性心血管事件。许颖智等通过观察四妙勇安汤对AS模型免的抗动脉粥样硬化作用，发现其可以抑制兔血清中MMP-9的高表达，减少细胞外脂质含量、脂核与斑块面积比，增加纤维帽厚度，动脉壁胶原含量以及平滑肌肌动蛋白的含量，进而抑制了斑块内及纤维帽部位的细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）的降解。金荣用四妙勇安汤干预ApoE动脉粥样硬化小鼠，观察其对AS小鼠斑块稳定性的影响，发现与C57BL/6J小鼠比较，小剂量四妙勇安汤可以降低斑块内细胞因子白细胞介素-1（Interleukin1β，L-18）、CD68、核因子xBP65的表达，且脂核面积减小、胶原含量增加效果优于大剂量四妙勇安汤。而漆仲文等3的实验证实四妙勇安汤除了可以对已形成的易损斑块起到稳定作用，还可以通过抑制粥样病变处滋养血管的生成来抑制血栓。

2.5抑制心肌成纤维细胞的增殖，预防心肌纤维化冠心病引起的心脏重构，尤其是心肌梗死区和非梗死区的心肌纤维化，被认为是心肌梗死后心功能衰竭发生的决定因素。杨志玲观察用不同浓度四妙勇安汤醇沉药液对血管紧张素Ⅱ（Angioten-sin，AngⅡ）诱导的心肌成纤维细胞（CardiacFi-broblasts，CFs）的影响，发现四妙勇安汤可以显著抑制CFs的增殖，其抑制作用可能是通过TGF-B1/Smads3信号通路实现的。也有研究报道，四妙勇安汤可以通过调节AMPK驱动的AKT/mTOR和TGFβ/Smad3途径抑制纤维化发生，显著减轻异丙肾上腺素诱导的纤维化大鼠模型的纤维化损伤和胶原纤维沉积，明显改善心功能的。此外，也有文献表明，四妙勇安汤发挥抗心肌纤维化的作用可能是由JNK信号通路介导的。在大鼠肺纤维化的治疗中，JNK信号通路与Smad信号通路密切关联。因此推断，四妙勇安汤可能也可以通过这2条信号通路的联级放大作用抗心肌纤维化。

2.6其他目前，与四妙勇安汤治疗冠心病的系统

性、整体性的基因组学、蛋白质组学、代谢组学等相关组学研究还涉及不多，目前仅在代谢组学方面有报告。梁丽喆等利用代谢组学技术，对比通阳化浊方与四妙勇安汤对冠心病家兔模型血清代谢的影响。与模型组比较，发现四妙勇安汤组存在27个差异化合物，通阳化浊方组存在45个差异化合物。最终从四妙勇安汤组中筛选出牛磺酸和牛磺酸代谢、组氨酸代谢这2条主要代谢途径。除上述代谢途径外，通阳化浊方组中还与精氨酸和脯氨酸代谢、精氨酸生物合成和-亚麻酸代谢这3条途径相关。提示四妙勇安汤对冠心病的治疗可能是通过上述代谢途径或其中所涉及的关键环节实现的。侯彦宏用四妙勇安汤干预ApoE动脉粥样硬化小鼠，并利用血清代谢组学技术研究小鼠高血脂后的差异代谢物，发现四妙勇安汤可以通过调节脂肪酸和甘油脂类促进脂质代谢，起到抗AS的作用。

综合實验研究进展可以看出，四妙勇安汤治疗冠心病的作用机制研究主要涉及调节血脂水平、保护血管、拮抗炎症反应、稳定易损斑块和抑制心肌细胞增殖等多层次、多途径、多环节的多个靶点。但目前四妙勇安汤治疗冠心病的作用机制尚未完全阐释清楚，仍须借助组学研究等手段继续深化。

3结语

冠状动脉粥样硬化的防治已进入抗炎新时代。四妙勇安汤具有一定的拮抗心血管炎症反应的作用，目前已经得到了初步临床研究和实验研究证据支持。深入探讨四妙勇安汤治疗冠心病的量-效关系，全面阐释其作用机制，相信以四妙勇安汤为基础的中药新药研发将给冠心病临床防治带来新希望。

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（2021-09-20收稿责任编辑：吴珊，王明）

基金项目：国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专项（2019YFCI708501）;国家自然科学基金青年科学基金项目（81904065）;国家自然科学基金项目（82074316）;佛山市科技创新项目中医药领域先行先试科技攻关专项（2020001005585）

作者简介：高萍（1996.02-），女，硕士研究生在读，研究方向：临床中药学，E-mail：136086061@qq.com

通信作者：许伟明（1988-12-），男，博士，助理研究员，研究方向：痰瘀互结理论及其应用研究，E-mail：15652608470126.com;

胡镜清（1965.12-），男，博士，研究员，博士研究生导师，研究方向：中医病机病证理论及其应用研究，E-mail：gp3060126.com