外用红色诺卡氏菌细胞壁骨架治疗宫颈持续高危型HPV 感染的临床效果

黄红香 顾建全 闫洪超

徐州医科大学附属医院妇产科，江苏徐州 221000

人乳头瘤病毒（HPV）是感染人皮肤或黏膜的一种DNA 病毒，感染途径为性接触，是女性较常见的生殖系统感染性疾病[1-2]，其中高危型HPV 持续感染（如HPV-16 及18 型）是诱发女性生殖系统恶性肿瘤如宫颈癌的重要危险因素[3]，及时有效治疗高危型HPV 感染对于降低宫颈癌发病率，提高女性身心健康至关重要[4]。重组人干扰素α-2b 是一种广谱抗病毒药物，可特异性结合靶细胞表面中的干扰素成分，降低HPV 复制与转录能力，抑制病毒蛋白的基因表达能力[5]，提高巨噬细胞和免疫淋巴的细胞活性，保护机体免疫力[6]。此外，重组人干扰素α-2b 可降低雌二醇与孕酮的合成，减少宫颈分泌物的形成，改善宫颈内环境，保证阴道的清洁性，加速组织损伤恢复进程[7]，是治疗宫颈HPV 感染的主要药物，但停药后复发风险高[8]，因此亟需发现新的治疗药物。红色诺卡氏菌细胞壁骨架（Nr-CWS）通过提升机体免疫力及提高宫颈表面组织的免疫抗性，可用于治疗宫颈高危型HPV 感染，但尚未得到临床广泛验证[9]。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性纳入2018 年6 月—2020 年1 月徐州医科大学附属医院（以下简称“我院”）妇产科收治的273 例宫颈持续高危型HPV 感染者，采用随机数字表法将患者分为观察组（n=136）及对照组（n=137）。观察组年龄20～60 岁，平均（36.98±9.74）岁；对照组年龄20～60 岁，平均（35.59±10.94）岁。两组患者年龄比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。纳入标准：①HPV 的高危型DNA 检测呈阳性；②年龄20～60 岁；③HPV 病史≥1 年；④液基薄层细胞学镜片下见不典型鳞状细胞（ASC）组织、低度鳞状上皮内异常（LSIL）或炎症症状[10]。排除标准：①合并生殖器官恶性肿瘤；②妊娠或哺乳期；③无法耐受本研究药物治疗；④合并其他系统疾病不适宜入组者，如严重肝肾疾病等[11]；⑤入组前接受过干扰素或免疫调节药物治疗。随访过程中观察组失访8 例，最终265 例入组。所有患者入组后均进行HPV 高危型DNA 检测，明确感染HPV 亚型，具体分为HPV-16 型、HPV-16 合并其他多个亚型、HPV-18 型、HPV-18 合并其他多个亚型、HPV-18 合并HPV-16 型、HPV-18 合并HPV-16 合并其他多个亚型、单个其他高危亚型感染及多个其他高危亚型感染，在观察组的样本量分布为34、16、7、1、1、2、46、21 例，在对照组的样本量分布为42、19、5、4、3、1、50、13 例，两组各亚型感染情况比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究通过我院医学伦理委员会批准，受试者入组前均签署知情同意书。

1.2 药物治疗方案

观察组：给予宫颈局部外用Nr-CWS（规格：60 μg/瓶，生产批号：201910010，辽宁格瑞仕生物制药有限公司），给药方式：暴露宫颈后在宫颈管表面制造微小性创面后将稀释后的60 μg Nr-CWS 注入宫颈管并冷敷，确保药物与患处充分接触1 min 左右，隔日1 次，治疗20 d。对照组：给予重组人干扰素α-2b 凝胶[规格：10 g/支（10 万IU/g），生产批号：201903002，兆科药业（合肥）有限公司]。给药方式：通过一次性引导助推器将凝胶型药物推送到宫颈部位，1 g/次，隔日1 次，连续治疗3 个月。两组患者给药时间均在自然月经出血期结束3 d 后给药，月经出血期间避免用药及性行为，保证饮食清淡及休息充分。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 治疗后3 个月和6 个月复查两组患者HPV，分析两组患者临床疗效，无效：HPV 持续阳性；有效：至少有1 种亚型HPV 转阴；痊愈：所有HPV均呈阴性[12]。总有效率=（有效例数+痊愈例数）/总例数×100%。

1.3.2 不良反应 收集治疗过程中出现白带异常、特殊气味、自觉腰腹疼痛、酸胀等情况。

1.4 亚组分组依据

将观察组根据感染单个亚型及多个亚型不同分为单个亚型感染亚组及多个亚型感染亚组。将观察组患者依据HPV 感染亚型分为HPV-16 型亚组、HPV-16合并其他多个亚组、HPV-18 型亚组、HPV-18 合并其他多个亚组、HPV-18 合并HPV-16 型亚组、HPV-18合并HPV-16 合并其他多个亚组、单个其他高危亚型亚组及多个其他高危亚型亚组。

1.5 统计学方法

数据处理采用SPSS 20.0 统计软件，计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ2检验，以P < 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗后临床疗效比较

观察组治疗后3 个月及6 个月的总有效率均显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1～2。

表1 两组患者治疗后3 个月临床疗效比较[例（%）]

表2 两组患者治疗后6 个月临床疗效比较[例（%）]

2.2 单个亚型感染亚组与多个亚型感染亚组疗效比较

观察组单个亚型感染者87 例，多个亚型感染者41 例，其中单个亚型感染亚组（71.3%，62/87）与多个亚型感染亚组（80.5%，33/41）总有效率比较，差异无统计学意义（χ2=1.24，P > 0.05）。

2.3 观察组HPV 各亚型疗效比较

HPV-16 型亚组、HPV-16 合并其他多个亚组、HPV-18 合并其他多个亚组、HPV-18 合并HPV-16型亚组、HPV-18 合并HPV-16 合并其他多个亚组、单个其他高危亚型亚组及多个其他高危亚型亚组的总有效率均高于HPV-18 型亚组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。HPV-16 型亚组、HPV-16 合并其他多个亚组、HPV-18 合并其他多个亚组、HPV-18 合并HPV-16 型亚组及HPV-18 合并HPV-16 合并其他多个亚组的总有效率均高于单个其他高危亚型亚组、多个其他高危亚型亚组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

2.4 两组患者治疗过程中不良反应发生情况比较

观察组分泌物增多4 例，腰痛1 例，不良反应发生率为3.9%；对照组分泌物增多6 例，下腹坠胀2 例，不良反应发生率为5.8%。两组治疗过程中不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.53，P>0.05）。

表3 观察组HPV 各亚型疗效比较[例（%）]

3 讨论

HPV 是一种具有双链环状结构的DNA 病毒，是女性中最常见的性传播病毒[13]。现阶段，HPV 基因型高达上百种，可诱发人体生殖道感染的病毒40 余种[14]，具体分为高危型与低危型，其中高危型HPV 是宫颈癌的主要致病因素[15]，且病毒感染程度与宫颈组织病变程度呈正相关[16]，严重威胁现代女性生存率[17]。全球范围内每年约50 万病例属于宫颈癌新发[18]，积极预防及治疗宫颈感染有利于降低宫颈癌发病率。现阶段针对宫颈感染高危型HPV 病毒的治疗措施较多，但临床疗效不尽理想，治疗过程中存在潜在的生殖系统损伤[19-20]。

Nr-CWS 具备调节机体自我免疫能力，提升体细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞等细胞活性，诱导细胞中黏附分子-1、γ 干扰素与白细胞介素-1 等表达[21]，改善患者预后[22-23]。Nr-CWS 也具备治疗女性生殖系统中HPV 感染的作用[24]，其机制与Nr-CWS 增强宫颈患处免疫力抑制感染加剧有关。本研究结果提示，与重组人干扰素α-2b 相比，Nr-CWS 治疗后3 个月及

6 个月的总体有效率显著提高。

Nr-CWS 在单个亚型感染疗效与多个亚型感染疗效比较整体无差异性，说明Nr-CWS 可广泛应用于合并多种亚型HPV 感染；但亚组分析发现，Nr-CWS 对HPV-18 型感染的患者临床疗效较差，显著低于其他亚型，提示用药前明确HPV 亚型的重要性，对于HPV-18 感染的患者宜采取综合治疗手段。

Nr-CWS 并未增加临床不良反应，分析原因可能是其作为局部用药，每次取微量成分直接置于病变部位，维持阴道内环境稳态的同时不影响正常组织细胞[24-25]；且其用药时间短、无明显异物感，患者接受度高，但由于其用药过程相对复杂，仍需开发给药方便的剂型；同时随访时间短、观察指标单一是本研究的局限所在，后续需结合阴道镜及细胞学检查进一步深入研究，提供更多Nr-CWS 对高危型HPV 感染患者的治疗效果及预后信息。