短期口服胺碘酮致尖端扭转型室性心动过速1 例

杜一鹏 欧阳虹 卜彤 区碧如 陆冬晓 潘秀娣 曾昭华

患者男性，59 岁，因“反复胸闷，浮肿4 个月余，再发并加重3 d”于2016 年8 月入院。既往发现2型糖尿病4 个月余，口服二甲双胍、阿卡波糖控制血糖，监测血糖理想。有酗酒史10 余年。入院体检：血压110/92 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率143次/min，心房颤动心律，心界不大，各瓣膜区未闻及明显病理及生理性杂音。腹部体征阴性，双下肢轻-中度浮肿。入院心电图检查（图1）示：快速型心房颤动，心率143 次/min，QT/QTc=298/461 ms，ST-T 改变。实验室检查：血钾4.56 mmol/L，N 末端脑钠肽前体（NT-proBNP）5 041 pg/mL。超声心动图检查提示左心室壁搏动普遍减弱，左心室射血分数（left ventricle ejection fraction，LVEF）40%；三尖瓣中度反流，二尖瓣轻度反流。冠脉造影示：各支血管壁光滑，未见明显狭窄。临床诊断：酒精性心肌病，快速型心房颤动，心功能Ⅲ级。予利尿、抗感染等基础治疗，并予口服胺碘酮0.2 g 3 次/d 控制心室率，同时予静脉注射西地兰0.2 mg 1 次/d 强心。至口服胺碘酮第4 天，患者诉头晕、四肢乏力，测血压128/80 mmHg，心电图（图2）示窦性心律，频发房性期前收缩，频发室性期前收缩，短阵室性心动过速，心率62 次/min，QT/QTc=520/528 ms。遂予静脉注射胺碘酮150 mg，并以1 mg/min 维持，复查心电图（图3）：窦性心律，频发房性期前收缩，心率63 次/min，QT/QTc=640/655 ms。患者短阵室性心动过速发作更为频发，予补镁，并以利多卡因持续泵入。患者于静脉应用胺碘酮4 h 后突发意识丧失、抽搐，心电监测（图4）示：尖端扭转型室性心动过速（torsade de pointes，Tdp），立即给予200 J 电击复律，意识恢复。抢救期间查血钾：4.39 mmol/L，NT-proBNP：2168 pg/mL。遂停用胺碘酮及利多卡因，改用异丙肾上腺素0.25 mg/h 持续泵入，患者其后心电图（图5）反复出现快速型心房颤动、心房扑动，窦性心律伴插入性室性期前收缩，无Tdp 再发，并最终于停药后第7 天转复为窦性心律（图6），监测QTc 间期逐渐缩短为407 ms，遂出院。出院后长期门诊予地高辛0.125 mg，口服1 次/d，比索洛尔2.5 mg，口服，1 次/d。复查心电图示窦性心律（图7），偶发房性期前收缩，QT/QTc=412/469 ms。超声心动图示：室壁搏动良好，LVEF 67%；主动脉瓣轻度反流。

图1 患者入院时的心电图

图2 患者口服胺碘酮第4 天9：00 时的心电图

图3 患者静脉注射胺碘酮复查的心电图

图4 患者尖端扭转型室性心动过速发作时的心电图

图5 患者停用胺碘酮，予异丙肾持续泵期间的心电图（A：快速型心房颤动；B：窦性心律伴插入性室性期前收缩）

图6 患者停药后第7 天的心电图

图7 患者出院后的心电图

讨论胺碘酮因作为一种广谱抗心律失常药物，主要通过延长心肌的动作电位时程和有效不应期而发挥抗心律失常作用，表现在心电图上为QT间期延长和窦性心动过缓。

从机制上来讲，胺碘酮能使心房和心室肌纤维动作电位时程延长，可抑制快延迟整流（Ikr）和慢延迟整流（Iks）。正常心肌细胞3 相复极电流由Ikr和Iks混合组成，但在心动过缓时Ikr的复极电流成分加大，心动过速时Iks的复极电流成分加大。一般的钾通道阻断剂多作用于Ikr，因此该通道的阻断剂在心率减慢时作用最强；在低钾状态下，Ikr活性受阻，增加Ikr对Ⅲ类药物的敏感性。也就是说，随着胺碘酮效应的出现，不良反应发生的概率明显升高。

胺碘酮引起的QT 间期延长是药物与组织结合的表现，不属药物不良反应[1]。QT 间期延长确实有致心律失常发生的危险，相关研究认为用药后延长在23%以内为正常的药理反应，心率不少于60 次/min，相对是比较安全的。当QT 间期延长到＞500 ms 时需考虑减药，延长到＞550 ms 时应当停药[2]。

国内外对于胺碘酮起始口服时要给予负荷量的方法10 多年来一直未变[3-5]，从理论上讲，胺碘酮的体内总负荷量可达15 g，故指南推荐的10 g 负荷量尚是一个留有余地的负荷量。胺碘酮治疗不同心律失常时，指南推荐的维持量也各不相同。即使治疗同一心律失常的不同适应证时，胺碘酮的维持量也有不同[6]。显然，胺碘酮的使用，不同患者需要个体化用药才能保证疗效及安全性。体型瘦小、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、糖尿病、肾衰竭、甲状腺功能减退等都是胺碘酮过量从而导致QTc 间期延长的危险因素。

存在明显QT 间期延长的患者，心室肌复极不均匀，心室肌纤维弥漫性传导障碍，极易诱发广泛的折返激动，发生室性心律失常，演变为Tdp。但单纯由胺碘酮引发的Tdp 不常见，如有Tdp 发生多有诱因，如低血钾、心动过缓或与其他可延长QT 的药物合用等[7]。查阅文献，国内有报道短期快速静脉输注胺碘酮所致室性心动过速的病例，且该患者存在明确甲状腺功能异常的情况[8]，但短期口服胺碘酮所致室性心动过速，国内外并无类似的报道。

药物诱导的QT 延长通常在停用药物后很快恢复正常，但是由于胺碘酮的半衰期很长，静脉用胺碘酮引起的QT 延长可持续1～5 d，新近有报道胺碘酮引起的QT 间期延长持续14 d 之久，并引起了Tdp[9]。动物实验和临床报道均表明，静脉用胺碘酮虽然总体上快于口服胺碘酮的代谢，但是药代动力学的变异较大。

胺碘酮虽然是目前认为的安全范围较大的良好广谱抗心律失常药物，以往关注的重点大多在于负荷量的多少对药效的影响，以至于对口服给药早期的观察不够谨慎。临床应重视用药的个体化差异，该患者口服给药累积仅2.4 g 就诱发了Tdp，可能与患者体型消瘦、基础疾病为酒精性心肌病，同时合并糖尿病，以及同期使用西地兰有关。不论何种给药方式，使用胺碘酮均应密切监测心律变化情况及电解质水平，可通过QTc 延长程度以及结合血药浓度测定来指导合理用药。对于QTc 延长的患者，应避免使用延长动作电位时程的药物，一旦发生胺碘酮诱发的Tdp，因为其半衰期较长，往往需要较长时间的观察和处理，才能使患者安全出院。