西格列汀联合贝那普利治疗早期糖尿病肾病的效果及对血清IL-6、IL-18、TGF-β1的影响

汪晶华，刘茂东，杨新军，杨 洁，黄旭东，王丽辉，赵 维

糖尿病肾病(diabetic nephropathy， DN)是糖尿病常见并发症，主要病理基础为微血管病变，早期即可出现蛋白尿，如果治疗不及时可发展为终末期肾病[1-2]。研究发现，二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂不但可以降低DN患者血糖水平，而且可以保护肾脏并改善机体炎症状态[3-4]。西格列汀是DPP-4抑制剂的代表药物。本文研究西格列汀联合贝那普利对早期DN患者血糖相关指标、肾功能及炎性因子的影响，探讨其临床应用价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年7月—2019年10月在我院就诊的早期DN患者92例，均为Mogensen Ⅲ期DN患者，根据治疗方法不同分为对照组和观察组各46例。两组一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准。

表1 不同方法治疗的早期糖尿病肾病两组一般资料比较

1.2纳入标准 ①符合早期DN诊断标准：尿白蛋白排泄率(UAER)为20～199 μg/min，或尿微量白蛋白/肌酐为30～299 μg/mg[2]；②糖尿病病史2年以上；③年龄30～70岁；④入院前2周未服用DPP-4抑制剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)。

1.3排除标准 ①合并严重糖尿病并发症；②伴发热或感染性疾病；③合并严重心脑血管疾病；④治疗不配合；⑤对本研究药物过敏；⑥其他原因引起的尿蛋白异常。

1.4治疗方法 两组均予常规低盐低脂糖尿病饮食，调整生活方式并配合运动锻炼。对照组使用非DPP-4抑制剂类降糖药物(二甲双胍、格列齐特、阿卡波糖)控制血糖，并联合贝那普利片控制血压及蛋白尿。贝那普利片(北京诺华制药有限公司生产，国药准字：H20030514)每次10 mg，每日1～2次(根据血压调整用药频率)。观察组在对照组治疗基础上加用西格列汀片(杭州默沙东制药有限公司生产，国药准字：J20140095)每次100 mg，每日1次。两组均连续给药12周后观察疗效。

1.5研究指标 血糖相关指标：使用全自动生化分析仪测定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PBG)及糖化血红蛋白(HbA1c)水平，采用放射免疫法检测空腹胰岛素(FINS)水平。肾功能指标：采用免疫比浊法测定胱抑素C(CysC)、β2微球蛋白(β2-MG)水平，采用双缩脲法检测UAER水平。炎性指标：采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-18(IL-18)及转化生长因子-β1(TGF-β1)水平。试剂盒均由美国DSL研究中心提供，检验步骤严格按照相关试剂说明书进行。

2 结果

2.1两组血糖相关指标比较 治疗前两组FPG、2 h PBG、HbA1c及FINS水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组FPG、2 h PBG、HbA1c及FINS均较治疗前降低(P<0.05或P<0.01)，且观察组FPG、2 h PBG及HbA1c较对照组降幅更大(P<0.01)，但治疗后两组FINS水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 不同方法治疗的早期糖尿病肾病两组血糖相关指标比较

2.2两组肾功能指标比较 治疗前两组CysC、β2-MG及UAER水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后CysC、β2-MG及UAER水平均低于治疗前，且观察组治疗后上述指标水平亦低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 不同方法治疗的早期糖尿病肾病两组肾功能指标比较

2.3两组炎性指标比较 治疗前两组IL-6、IL-18及TGF-β1比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后IL-6、IL-18及TGF-β1均低于治疗前，且观察组治疗后上述指标亦低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表4。

表4 不同方法治疗的早期糖尿病肾病两组炎性指标比较

2.4不良反应情况 两组治疗期间均未发生明显不良反应。

3 讨论

DN是糖尿病微血管并发症之一，病因与遗传、代谢、免疫及环境因素有关，如果诊治不及时可发展为终末期肾病[1,5]。早期DN即可出现肾小球压力增高及基底膜增厚，肾小球滤过率下降，肾小球发生硬化导致尿蛋白升高。早期诊治DN并控制蛋白尿可显著改善患者预后[4,6]。

西格列汀属于DPP-4抑制剂，可通过调节体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)水平发挥降糖作用。GLP-1是一种葡萄糖依赖性肠促胰岛素，其主要功能是增加胰岛β细胞活性及促进其增殖，可抑制β细胞凋亡并改善β细胞生理功能，使胰岛素分泌加强，从而发挥显著的降糖作用[1,7-8]。西格列汀可防止DPP-4水解GLP-1，并且促进内源性GLP-1的表达，提高胰岛β细胞对葡萄糖的敏感性并增加外周组织对葡萄糖的摄取量；另外，西格列汀可抑制胰岛α细胞功能从而使体内胰高血糖素分泌降低，通过胰岛素与胰高血糖素的双向调节稳定血糖，因此药物安全性良好，不会出现低血糖等药物反应[4,9-10]。且西格列汀可提升血清基质细胞衍生因子-1α水平，从而降低氧化应激反应，促进组织修复并改善机体炎性状态。研究发现，西格列汀可调节体内脑肠肽分泌从而降低食欲，使胃排空延时达到控制餐后血糖的目的[1,11]。西格列汀与ACEI/ARB类药物可发挥协同作用，以降低血压、改善胰岛素抵抗，同时改善心脏和肾脏功能[12-15]。本研究中，治疗后观察组FPG、2 h PBG及HbA1c均低于对照组，说明西格列汀联合贝那普利在控制早期DN患者血糖方面作用显著。

CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，体内含量稳定，由于不会被肾小管重吸收，受外界环境干扰较小，因此可早期敏感反映DN患者肾脏损害程度。β2-MG是由淋巴细胞等多种细胞分泌的球蛋白，其特点是自由通过肾小球滤过膜，几乎全部由近端肾小管吸收，因此可高效反映肾小球滤过功能。UAER是DN重要的分期依据。研究发现，西格列汀可促进组织释放一氧化氮，改善肾脏血管内皮功能，扩张肾脏微血管，抑制氧自由基合成，改善微循环，而且可降低肾脏血管阻力，增加肾脏血供，调节肾小球基底膜通透性，降低尿蛋白滤过率，起到降低尿蛋白并改善肾功能的作用[10,16-17]。贝那普利是ACEI类药物，通过抑制血管紧张素Ⅰ的转化使醛固酮含量下降，从而扩张肾脏血管，降低肾小球内压，调节肾小球滤过功能，减少肾脏负担，进而发挥控制蛋白尿的作用[18]。本研究也发现，观察组治疗后CysC、β2-MG及UAER均低于对照组，说明西格列汀联合贝那普利在改善早期DN肾功能方面具有显著优势。

研究发现，炎性反应及免疫功能异常是导致DN发生发展的重要因素，IL-6是体内急性炎症的重要活动性指标，也参与DN的病理生理过程。IL-18是重要的致炎因子，参与细胞凋亡过程，同时可刺激前列腺素表达引起肾小球损伤。TGF-β1是体内重要的免疫因子，其作用是促进细胞外基质(ECM)的表达，DN患者体内TGF-β1升高，ECM在肾脏积聚，刺激系膜增殖及基质沉积，最终引起肾脏间质纤维化[19]。西格列汀可以通过调节细胞间黏附分子-1抑制巨噬细胞的促炎性反应，能够显著降低血清IL-6及IL-18水平，从而改善DN患者炎性状态及氧化应激反应，而且可以调节GLP-1生成，通过腺苷酸环化酶介导抑制TGF-β1表达，起到改善肾脏纤维化的作用[11,14,20]。贝那普利可降低血管紧张素Ⅱ及TGF-β1水平，可缓解肾小球硬化并减轻DN患者尿蛋白状态[18]。本研究发现，观察组治疗后IL-6、IL-18及TGF-β1均低于对照组，说明西格列汀联合贝那普利可抑制早期DN炎性反应，具有显著的抗炎作用。

综上所述，西格列汀联合贝那普利不但可以改善早期DN患者血糖水平，而且可以保护肾脏功能及调节机体炎性状态，在早期DN治疗及病情控制中发挥着重要作用。