叶酸、维生素E联合硫酸镁治疗妊娠期高血压疗效及对患者血管内皮功能、Th1/Th2细胞水平的影响

陈园园，王利平

(长安医院妇产科,陕西 西安710016)

妊娠期高血压属临床常见妊娠期并发症，与多种因素共同作用有关，多发于妊娠24周后，发病率约为9.5%[1]，除血压异常升高外，患者还可出现身体浮肿、尿蛋白等症状，需及时予以有效控制，维护母婴安全[2]。在常规对症治疗基础上联合应用硫酸镁是现阶段临床治疗妊娠期高血压患者主要方案，可一定程度降低血压、缓解病情，但孕妇属特殊群体，用药剂量要求严格，且存在较大个体差异，部分患者经规范化治疗后仍无法取得理想效果[3]。近年来学者研究发现，叶酸、维生素E在妊娠期高血压发生、进展中具有重要作用[4]，可能为防治该病的重点途径。本研究将长安医院210例妊娠期高血压患者作为研究对象，旨在探讨叶酸、维生素E联合硫酸镁治疗的疗效及对其血管内皮功能及Th1/Th2细胞水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年12月长安医院妊娠期高血压患者210例为研究对象进行前瞻性随机对照研究，以随机数字表分为联合组(n=105)、对照组(n=105)。两组年龄、孕周、体重指数(BMI)、孕次、经产史、既往叶酸补充情况等基础资料均衡可比(均P>0.05)，见表1。且本研究征得我院伦理委员会审核批准。诊断标准：符合妊娠期高血压诊断标准[5]：同手臂2次及以上血压测量结果显示收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg。病例纳入标准：符合上述诊断标准，且经临床表现、体征、血压测量等综合检查确诊；B超检查显示均为单胎头位妊娠，且胎儿发育正常；患者认知、沟通能力、精神正常，依从性良好，可有效配合临床治疗及检查；临床资料完整；患者及其家属均知情本研究并签署同意书。排除标准：合并妊娠期糖尿病、妊娠期肝内胆汁瘀积症等其他妊娠期并发症；原发性高血压或妊娠前即存在高血压病史；对本研究所用药物存在使用禁忌证；心、肝、肾等重要器官功能障碍；恶性肿瘤；合并严重感染性、过敏性、自身免疫性疾病；代谢障碍性疾病。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 均予以吸氧、解痉、扩容、利尿、镇静等常规对症治疗，同时口服硝苯地平(批准文号J20040031)30 mg/d；调整为低钠饮食，治疗期间注意卧床休息，保持充足睡眠及情绪稳定，注意监测母胎情况。①对照组：予以硫酸镁(国药准字H20023385，规格10 ml∶2.5 g)：将60 ml硫酸镁加至500 ml 5%葡萄糖溶液中静脉滴注，滴注速率控制为1 g/h。②联合组：予以叶酸(国药准字H11020317，规格0.4 mg)、维生素E(国药准字H20003539，规格100 mg)辅助硫酸镁：硫酸镁用法用量同对照组；同时口服叶酸0.4 mg/d，口服维生素E 100 mg/d。两组均治疗2周。

1.3 观察指标 ①疗效：分为显效、有效、无效。显效：身体浮肿等各项临床症状基本消失，血压水平恢复正常，未出现不良妊娠结局；有效：各项临床症状明显改善，血压水平降低，妊娠结局良好；无效：未达上述标准或病情加重，出现早产等严重不良妊娠结局。总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%。②两组治疗前后DBP、SBP、24 h尿蛋白定量：血压测量均于上午8:00～10:00进行，患者静息约15 min后，采用标准校正后的台式水银血压测量计连续测量右上臂血压3次，取3次平均值；并采集患者晨尿标本作尿常规检查，测定24 h尿蛋白定量。③两组治疗前后血清血管内皮功能指标：采集晨空腹肘外周静脉血约6 ml，常规离心后分离血清，分为2份，其中1份采用全自动生化分析仪(美国德灵，RxL2Max型)以放射免疫法测定内皮素-1(ET-1)水平，以硝酸还原酶法测定一氧化氮(NO)水平。④两组治疗前后氧化应激指标：测定血管内皮功能的同时，以酶联免疫吸附法测定丙二醛(MDA)、髓过氧化物酶(MPO)、缺血修饰白蛋白(IMA)水平。⑤两组治疗前后Th1/Th2细胞水平：取另1份血清，采用流式细胞仪(贝克曼库尔特，DxFLEX)测定Th1、Th2细胞水平，计算Th1/Th2。⑥治疗后进行随访，直至分娩，统计比较两组妊娠结局。

2 结 果

2.1 两组疗效比较 经治疗联合组总有效率高于对照组(χ2=14.747，P<0.01)，见表2。

表2 两组疗效比较[例(%)]

2.2 两组DBP、SBP、24 h尿蛋白定量比较 两组治疗前DBP、SBP、24 h尿蛋白定量水平组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)；两组治疗后DBP、SBP水平、24 h尿蛋白定量较治疗前降低，且联合组低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组DBP、SBP、24 h尿蛋白定量比较

2.3 两组血清内皮功能指标比较 两组治疗前血清NO、ET-1水平相比，差异无统计学意义(均P>0.05)；两组治疗后血清NO水平较治疗前提高，且联合组高于对照组，ET-1水平较治疗前下降，且联合组低于对照组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组血清内皮功能指标比较

2.4 两组血清氧化应激指标比较 两组治疗前血清MDA、MPO、IMA水平相比，差异无统计学意义(均P>0.05)；两组治疗后血清MDA、MPO、IMA水平较治疗前降低，且联合组低于对照组(均P<0.05)。见表5。

表5 两组血清氧化应激指标比较

2.5 两组血清Th1/Th2细胞水平比较 两组治疗前血清Th1、Th2细胞水平相比，差异无统计学意义(均P>0.05)；两组治疗后血清Th1、Th1/Th2水平较治疗前下降，且联合组低于对照组，Th2水平较治疗前提高，且联合组高于对照组(均P<0.05)。见表6。

表6 两组血清Th1/Th2细胞比较

2.6 两组妊娠结局比较 随访至分娩，无脱落病例。两组产后出血发生率相比，差异无统计学意义(P>0.05)；联合组剖宫产、早产、胎儿宫内窘迫、新生儿低体重、新生儿窒息发生率均低于对照组(均P<0.05)。见表7。

表7 两组妊娠结局比较[例(%)]

3 讨 论

妊娠期高血压是影响妊娠结局重要危险因素[6]，其发病机制较为复杂，多与孕前肥胖、免疫、遗传、子宫-胎盘缺血等因素相关[7]，严重时还可导致患者出现全身血管痉挛，甚至引发昏迷、休克，进而对母婴安全构成严重威胁[8]。

在饮食、生活习惯干预、针对性镇静、扩容基础上及时实施科学有效治疗方案控制病情持续发展，减轻病理损伤是改善分娩环境及妊娠结局的关键。既往临床研究发现，与正常孕妇比较，妊娠期高血患者体内叶酸及维生素E含量明显不足，可通过氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等途径引起血管异常[9]；此外在高血压发病发展过程中，脂质代谢障碍也可对血管状态造成一定影响[10]。为明确补充叶酸、维生素E在妊娠期高血压辅助治疗中的作用，本研究采用叶酸、维生素E、硫酸镁联合方案实施治疗。其中硫酸镁属钙拮抗剂，具有良好解痉作用，进入机体后，可对运动神经乙酰胆碱释放产生抑制作用，干扰神经肌结节突触，阻断神经肌肉连接处传导作用，进而缓解骨骼肌收缩反应，同时调节血管内外离子交换，达到降低血压目的[11-12]。叶酸属机体一碳单位重要来源，是组织细胞生长发育所必需物质，主要参与核酸合成及氨基酸代谢[13]，既往临床应用发现，孕期补充叶酸可提高机体抗氧化能力，增强血管内皮细胞功能[14]。维生素E属脂溶性天然抗氧化剂，具有清除机体氧自由基、抑制脂质过氧化、调节磷脂代谢等作用，可有效避免脂质代谢物在血管壁上累积，改善机体代谢紊乱症状，减轻内皮细胞损伤[15-16]。潘苗等[17]研究发现，维生素E辅助硫酸镁、硝苯地平与酚妥拉明三联法治疗妊娠期高血压具有显著疗效，可有效控制病情进展，抑制巨噬细胞趋化，减轻血管炎症反应。本研究结果中，联合组总有效率高于对照组，妊娠结局优于对照组，治疗后DBP、SBP水平、24 h尿蛋白定量均低于对照组，由此可见，在硫酸镁等常规治疗基础上联合补充叶酸、维生素E治疗临床疗效显著，在控制血压、改善妊娠结局方面均有积极作用。

血管内皮功能损伤是妊娠期高血压重要病理特征，可引起血管痉挛、肾小球功能损伤等[18]，NO、ET-1均是反映血管内皮功能的标志分子，其中NO是机体中具有良好血管舒张作用的物质，而ET-1具有较强收缩血管活性，可在内皮功能损伤过程中大量释放进入血液循环，引起血管痉挛[19]。同时，妊娠期高血压患者血管内皮功能损伤的发生与机体氧化应激反应也存在相互作用，内皮功能损伤所引起的血管痉挛可减少胎盘血流灌注，使其处于缺血状态，进而刺激氧化应激产物及氧自由基生成，加重内皮损伤及血管痉挛[20]。MDA是脂质、蛋白质与自由基氧化反应生成的产物，MPO属催化酶，可参与机体氧化反应及相关缺氧修饰，而IMA是白蛋白氮末端缺血缺氧条件下经修饰、加工后的产物，三者均是反映机体氧化应激程度的重要标志分子[21]。为明确叶酸、维生素E辅助硫酸镁方案控制血压、改善妊娠结局的相关机制，本研究就血管内皮功能、氧化应激、Th1/Th2细胞表达3个方面实施进一步分析，结果显示，该方案在缓解机体氧化应激状态、抑制血管内皮损伤、调节Th1/Th2细胞平衡方面均有显著作用。由此推测，叶酸、维生素E辅助治疗可通过增强机体抗氧化能力缓解氧化应激反应，减少自由基生成，对血管产生保护作用，增强其顺应性及内皮功能，缓解血管痉挛状态，促进血压水平降低，同时抑制Th0细胞向Th1细胞分化，纠正Th1/Th2状态，恢复母体、胎儿间免疫动态平衡，进而改善新生儿及母体结局。本研究叶酸用量参考了备孕及孕早期妇女预防巨幼红细胞性贫血、神经管畸形剂量，后期可针对不同剂量叶酸对妊娠期高血压患者血压值的影响实施进一步探究，在保证治疗安全性的前提下，明确最佳治疗剂量。

综上可知，叶酸、维生素E辅助硫酸镁治疗妊娠期高血压临床疗效显著，在控制血压、减轻机体损伤、改善妊娠结局、缓解机体氧化应激状态、抑制血管内皮损伤、调节Th1/Th2细胞平衡等方面均有显著作用，可提高整体治疗效果。