氯吡格雷联合奥扎格雷钠治疗后循环脑梗死对患者血液流变学、NIHSS评分、Barthel指数及血清炎症因子的影响

金泉伟，邹兴菊

(安康市中心医院,陕西 安康 725000)

后循环脑梗死指丘脑、小脑、枕叶、脑干、部分颞叶等部位发生缺血性梗死，主要因大动脉狭窄或闭塞导致的低灌注、血栓形成、动脉源性栓塞引起，在缺血性脑卒中占比较高[1]。该疾病致死率、致残率均较高，早期预防病情进展对改善预后十分重要，目前临床上主张对发病3 h内患者行静脉溶栓治疗，有条件者行动脉溶栓治疗或桥接取栓[2]。由于血小板活化在动脉粥样斑块和血栓形成中起到关键作用，部分因条件限制不适宜溶栓或取栓治疗者可采取抗血小板治疗，以改善血小板功能，减少脑血管不良事件的发生[3-4]。氯吡格雷和奥扎格雷钠是阿司匹林之外的常用抗血小板药物，两者作用机制不同，可联合应用于急性脑卒中的治疗。本研究旨在探讨氯吡格雷联合奥扎格雷钠治疗后循环脑梗死对患者血液流变学、神经功能、炎症反应的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月至2019年5月我院收治的90例后循环脑梗死患者，用计算机随机数字法分为观察组和对照组各45例。病例纳入标准：符合脑梗死诊断标准[5]；发病在48 h内的椎-基底动脉系统脑梗死；头颅CT检查排除颅内出血；首次发病或曾经发病但无神经功能缺损者；颅脑MRI检查发现与临床症状相匹配的病灶；患者自愿签署知情同意书；经医学伦理委员会批准。排除标准：合并严重肝肾功能不全或恶性肿瘤者；合并血管炎、风湿性心脏病或有感染证据者；合并严重高血压者；对治疗药物过敏者。观察组患者男25例，女20例，年龄35～75岁，平均(57.12±11.27)岁，发病至接受治疗时间(30.21±4.58) h；对照组患者男28例，女17例，年龄33～76岁，平均(59.11±10.48)岁，发病至接受治疗时间(28.94±4.48) h。两组患者上述资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

1.2 治疗方法 两组患者入院后根据病情予以降糖、降血压、调脂、脱水、脑保护、预防并发症等常规治疗。对照组患者予以奥扎格雷钠注射液(规格：2 ml∶40 mg×10支，批准文号：国药准字H20000216)80 mg+250 ml生理盐水静滴，1次/ d。观察组患者在对照组基础上予以硫酸氢氯吡格雷片(规格：75 mg×7片/盒，批准文号：国药准字J20130083)75 mg口服，1次/d。两组患者均治疗14 d。

1.3 评价指标 ①血小板活化程度：入院后静息状态1 h内采集患者肘静脉血2 ml，用三色流式分析法检测血小板CD62p、CD63表达情况，阳性血小板百分比(%)=CD62p或CD63阳性血小板百分比-非特异性结合细胞百分比，即为CD62p或CD63阳性表达率，治疗14 d后复查。②采集患者治疗前、治疗14 d的肘静脉血3 ml，检测血液流变学指标，包括全血低切黏度、全血高切黏度、红细胞沉降率、红细胞比容、血浆黏度、红细胞聚集指数、纤维蛋白原，仪器为血液流变分析仪。③神经功能：美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[6]包括意识水平、视野、面瘫、感觉、语言等11个评分项目，评分范围0～42分，得分越高则神经缺损越严重；Barthel指数[7]包括进食、穿衣、行走等10个评分项，最高分100分，得分越高则生活自理能力越强。④采集患者治疗前、治疗14 d的肘静脉血3 ml，用放射免疫法检测血清超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)，用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测白细胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)、单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)，用ELISA法检测细胞间黏附分子-1(Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(Vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)、类胰岛素生长因子-1(Insulin-like growth factor-1,IGF-1)、低氧诱导因子-1α(Hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)。⑤安全性：记录两组患者血小板减少症、颅内出血等并发症发生率。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血小板活化程度比较 治疗14 d后，两组患者血小板CD62p、CD63阳性表达率均较治疗前降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后血小板CD62p、CD63阳性表达率比较(%)

2.2 两组治疗前后血液流变学指标比较 治疗14 d后，两组患者全血低切黏度、全血高切黏度、红细胞沉降率、红细胞比容、血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞聚集指数均较治疗前降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血液流变学指标比较

2.3 两组治疗前后神经功能比较 治疗14 d后，两组患者NHISS评分均较治疗前降低，Barthel指数均较治疗前升高(均P<0.05)，且观察组改善幅度大于对照组(P<0.05),见表3。

表3 两组治疗前后NHISS评分、Barthel指数比较(分)

2.4 两组治疗前后血清炎症因子水平比较 治疗14 d后，两组患者血清hs-CRP、IL-1β、MCP-1水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)，见表4。

表4 治疗前后血清炎症因子水平比较

2.5 两组治疗前后血清细胞因子水平比较 治疗14 d后，两组患者血清ICAM-1、VCAM-1、HIF-1α水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)，IGF-1较治疗前升高，且观察组高于对照组(P<0.05)，见表5。

表5 治疗前后血清细胞因子水平比较

2.6 安全性评价 两组患者血小板减少症、颅内出血发生率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表6。

表6 两组患者并发症比较[例(%)]

3 讨 论

血小板活化是后循环脑梗死的主要病理变化形式，临床上除对合适的患者采取溶栓治疗外，抗血小板治疗也是重要的治疗手段。相关研究表明[8-9]，动脉粥样硬化导致血管内皮损伤，内皮屏障作用受损可导致血小板活性增强；同时内皮细胞合成释放的前列环素(Prostacyclin,PGI2)、一氧化氮(Nitric oxide,NO)等血小板活化抑制因子减少，也使得血小板较易发生活化；此外，红细胞、白细胞变形能力差导致血流动力学发生异常，也会加重内皮细胞的损伤，造成功能障碍。脂质代谢紊乱是导致动脉粥样硬化的重要原因，而粥样硬化纤维帽炎性变化致使斑块破裂可增强血小板活化，其自身放大作用可加速血栓形成。脑血管疾病往往与PGI2、血栓素A2合成酶(Thromboxane A2synthase，TXA2)平衡失调有关，TXA2异常升高可促进血小板聚集和血管收缩，造成血栓形成[10-12]。

奥扎格雷钠是常见抗血小板药物，通过抑制TXA2合成、促进PGI2产生改善两者平衡，达到抑制血小板聚集、扩张脑血管、增加脑血流量的目的，改善局部微循环[13]。奥扎格雷钠通过抑制TXA2阻断血小板活化和聚集的恶性循环，减少血小板CD62p、CD63的表达及其对凝血因子的活化作用，同时还可降低三酰甘油，调节血脂代谢，改善血管壁状态和微循环[14]。氯吡格雷作为新一代抗血小板药物，可选择性、不可逆的抑制二磷酸腺苷与血小板受体结合，使得与之藕联的糖蛋白受体的纤维蛋白结合位点不能暴露，无法结合纤维蛋白原，同时也可阻断由二磷酸腺苷引起的血小板活化扩增，最终达到抑制血小板聚集作用[15]。有阿司匹林禁忌证或服用后不良反应显著的患者可选择氯吡格雷或奥扎格雷进行抗血小板治疗。

氯吡格雷和奥扎格雷钠抑制血栓形成的机制不同，此为两者联合用药的基础，可明显减少血栓形成以及降低血栓延长，对改善后循环脑梗死症状有强有力的作用。本研究结果显示，治疗14 d后，观察组患者血小板CD62p、CD63阳性表达率以及血液黏度指标均较治疗前降低，且低于对照组，表明氯吡格雷联合奥扎格雷钠可显著抑制血小板活化，改善脑组织局部微循环，有利于疾病转归。观察组患者NHISS评分、Barthel指数改善情况明显好于对照组，也证实两药联合治疗的疗效更佳，更有利于预后改善。

ICAM-1、VCAM-1作为血管内皮细胞和白细胞表达的黏附分子，参与炎性应激、动脉粥样硬化、血栓形成等多个病理生理过程[16]。HIF-1α是一种在特异性缺氧状态下仍能发挥活性的转录因子，其水平在体内的异常升高可促进脑组织损伤及死亡，进一步加重脑梗死[17]。IGF-1参与细胞代谢调节，具有促进组织生长作用，脑梗死患者的IGF-1水平较正常人群低，且水平越低预后越差[18]。本研究中，两组患者治疗后血清hs-CRP、IL-1β、MCP-1、ICAM-1、VCAM-1、HIF-1α水平均降低，IGF-1则升高，且观察组改善情况好于对照组，说明氯吡格雷联合奥扎格雷钠可有效减轻炎症应激对机体的损伤，促进疾病转归。两组患者不良反应发生率无统计学差异，则表明联合用药并未增加药物风险，安全性较好。但本研究纳入的病例数较少，且只分析了2周内的治疗效果，若想知道药物对脑梗死患者预后的影响，需延长观察时间展开进一步的研究。

综上所述，氯吡格雷联合奥扎格雷钠可有效降低后循环脑梗死患者血小板活化程度和血液黏度，减轻炎症反应，可能在短期内有利于改善患者神经功能缺损症状。