槟榔单体成分毒性与其复方制剂不良反应的相关性研究

朱文静(国家药品监督管理局执业药师资格认证中心，北京 100061)

槟榔(ArecacatechuL.)为棕榈科植物，广泛分布于我国福建、台湾、广东和海南等地[1]，作为我国珍贵的药用植物之一，其花、种子和果皮等均可入药。2020年11月26日，世界卫生组织下属国际癌症研究机构 (IARC) 在The Lancet Oncology (《柳叶刀-肿瘤学》)发表了槟榔中代表性活性成分槟榔碱 (arecoline)的致癌性评估结论[2]。槟榔在中国已有上千年的药用历史，中医药理论讲究通过炮制、配伍等方法来缓和药性，目前尚未有文献确切地表明含有中药槟榔的复方制剂在临床常规剂量下使用时会产生毒性和不良反应。本文研究槟榔单体成分毒性与其复方制剂临床不良反应的相关性，详细分析中药槟榔的现代药理特点，总结古今医者对槟榔的使用情况及出现的不良反应，从而进一步证明槟榔复方制剂的安全性与槟榔碱存在显著差异，为其在临床上的安全合理使用提供依据。

1 中药槟榔的药理活性及其毒性和不良反应

1.1主要化学成分 槟榔中的化学成分包括生物碱类、鞣质类、黄酮类、脂肪酸类、氨基酸类及糖类等物质，见图1。其主要有效成分为生物碱类，以槟榔碱、槟榔次碱、去甲槟榔碱和去甲槟榔次碱为主，总含量约为0.3%～0.7%[3-4]，《中国药典》2020年版规定生品及炒制品中槟榔碱含量不得低于0.2%，焦品中槟榔碱含量不得低于0.1%。鞣质类化合物是槟榔中的另一种主要化学成分，一般与槟榔碱结合以铵盐形式存在，含量为8.0%～10.0%，主要包括没食子酸、儿茶素、表儿茶素、原花青素B2等[5-6]。黄酮类化合物在中药槟榔中也存在。张兴等[7]从槟榔中分离出了木犀草素、异鼠李素及圣草黄素等物质，杨文强等[8]从中分离鉴定出了甘草素、槲皮素等成分。槟榔中也含有多种人体必需的氨基酸类物质。曾琪[9]采用邻苯二甲醛(OPA)柱后衍生法，同时利用高效液相色谱(HPLC)法测定并分析槟榔中氨基酸类别，结果发现，其含有14种氨基酸，如谷氨酸、缬氨酸和亮氨酸等。此外，槟榔中还含有多种脂肪酸类化合物，如棕榈酸、油酸、亚油酸及月桂酸等，并含各种人体需要的微量元素，如铁(Fe)、锌(Zn)、铜(Cu)等[10]。

图1 槟榔中的部分主要化学成分Fig.1 The main chemical constituents in the semen of Areca catechu L.

1.2药理作用 在实际用药时，槟榔对人体神经系统、消化系统及心血管系统等均有一定的影响，其具有抗菌、抗病毒、抗抑郁、抗血栓、促消化及降血糖等作用。槟榔中各主要化学成分的药理作用各不相同，具体见表1。

表1 槟榔中主要化学成分及其药理作用Tab.1 The main active substances and their pharmacological activities of the semen of Areca catechu L.

1.3毒性和不良反应 当前槟榔的安全性问题主要为槟榔碱等单体成分对人体的多种毒性(如致癌性、致突变性、神经毒性和生殖毒性等)以及长期食用槟榔出现的各种不良反应(如口腔黏膜下纤维性变等)[22]。国际癌症研究机构(IARC)在《柳叶刀-肿瘤学》发表文章将槟榔碱定为2B类致癌物的主要依据为：①有证据表明槟榔碱具有诱发人原代细胞 (human primary cells) 癌变的毒性；②在实验动物中，有限的证据显示槟榔碱具有致癌性，槟榔碱会增加小鼠肿瘤的发生率。但该研究机构同时声明，在人体临床研究中，尚缺乏关于槟榔碱致癌性的充分证据[2]。而中药槟榔在临床使用中鲜有发生毒性和不良反应的报道，仅过量服用或气虚体弱者使用时偶尔会出现恶心呕吐等不良反应[1]。中药炮制前后有效成分的含量改变等是引起药性、功效变化的根本原因[23]。研究表明，槟榔经过炮制后，其主要有效成分槟榔碱等生物碱的含量会降低，不同品规的槟榔，其生物碱的含量由高到低依次为：生槟榔>炒槟榔>焦槟榔[24]；且槟榔在与其他中药配伍使用时，其所含的槟榔碱由于在代谢过程中受到其他中药干扰，毒性有所降低[25]。《中国药典》2020年版规定槟榔的用量为3～10 g，用作驱绦虫、姜片虫时用量为30～60 g，常规剂量下使用时并未见有严重不良反应的报道。据此，笔者认为IARC关于槟榔碱单体成分毒性的研究结论并不适用于中药槟榔，尤其不适用于对槟榔成方制剂风险评估。槟榔在中医药理论指导下的临床使用，是槟榔制剂中复杂多成分体系网络调控整个机体的过程，槟榔碱的致癌性在此过程中是否显现并未有报道。此外，曾有学者系统归纳“以中医药思维理解药用槟榔和食用槟榔的毒性差异”[26]，这为本文进一步探究槟榔单体成分及其复方制剂应用的安全性问题奠定了基础。

2 槟榔相关复方的应用

槟榔是常用的中药之一。《名医别录》中记载其能“主消谷逐水，除痰癖，杀三虫，疗寸白”。《本草约言》中记载：“槟榔，入胸腹破滞气而不停，入肠胃逐痰癖而直下，能调诸药下行，逐水攻脚气”。《本草纲目》亦云：“(槟榔)治泻痢后重，心腹诸痛，大小便气秘，痰气喘急。疗诸疟，御瘴疠”。当前，大量研究表明，中药槟榔在临床上主治积滞、泻痢、便秘以及小儿感冒等，且少有不良反应出现。

2.1中药槟榔相关经典方药的应用及不良反应

2.1.1达原饮 达原饮出自吴又可的《瘟疫论》，全方由槟榔、厚朴、草果、知母、芍药、黄芩和甘草七味药组成，方中以槟榔为君药，能化痰破结、疏利蕴伏之邪。该方是为瘟疫秽浊毒邪伏于膜原而设，能开达膜原、辟秽化浊，传统主治瘟疫初起，恶寒发热，渐至但热无寒，昼夜发热，日晡益甚，身疼痛，脉数舌红，苔白厚如积粉。现代临床主要用于治疗各种类型的发热以及急性传染病，如流行性感冒、疟疾等[27-28]。中医学理论认为，新型冠状病毒肺炎属于疫病湿温范畴，且《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》中指出，对于湿热蕴肺证的患者，可选用达原饮为基本方[29]。丁瑞丛等[30]运用该方治疗新型冠状病毒肺炎患者，发现其能缩短患者发热时间、减轻肺部炎症、改善症状[29-30]。林霜霜等[31]将达原饮用于治疗以湿热为主要致病因素的儿科疾病，如小儿上呼吸道感染等，均取得了较好的疗效，且未出现不良反应。任慧玲等[32]研究达原饮对大鼠发热模型的作用，发现其可能通过抑制血清中炎症因子，如IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的生成以及肝脏中髓过氧化物酶 (MPO) 的活性来达到解热的目的。

查阅有关“达原饮”的文献，未发现有服药后发生不良反应的案例报道。故笔者推断，根据吴又可提出的“膜原理论”，医生用药时在把握好邪阻膜原或者湿热阻滞胃肠病机的基础上，随证加减，患者只要严格遵守医嘱服药，便不会对人体产生较大的不良反应。

2.1.2木香槟榔丸 木香槟榔丸来源于《儒门事亲》，由木香、槟榔、青皮、陈皮、莪术、黄连、黄柏、炒香附和牵牛子九味药组成，方中槟榔与牵牛子共奏下气导滞之功，全方具有行气化积、清热通便的功效；多用于治疗积滞内停、脘腹痞满胀痛、大便秘结、赤白下痢、里急后重等；现临床广泛用于治疗急性细菌性痢疾、急性胃肠炎、食积便秘及黏连性肠梗阻等[33-34]。刘正操等[35]报道木香槟榔丸对于肠中湿热所致的慢性咳嗽，以袪邪为本，兼宣肺止咳，疗效显著。沈玉明以木香槟榔丸为基础方，治疗脾胃湿热型胃痞，无论是食积、痰阻，还是热郁，证见嗳气呕吐纳差、痞满，均可随证加减，根据实际情况应用该方[36]。王典[37]研究木香槟榔丸加味对腹泻型肠易激综合征(脾胃湿热证)的治疗效果，并以泻痢消片为阳性药，其临床研究结果表明，治疗组疗效明显优于阳性药组，能明显降低患者的痛苦，且在治疗过程中未出现任何不良反应。

以“木香槟榔丸”为关键词在中国知网查阅文献，未检索到有关其不良反应的案例。然本方下气攻积之力较强，故孕妇禁用，老人、体弱者慎用，患者不宜长期使用。

2.2含槟榔中成药的应用及不良反应

2.2.1四磨汤口服液 四磨汤口服液成方出自《痘疹金镜录》，全方由木香、枳壳、槟榔及乌药组成，具有行气降逆、消积止痛的功效，临床上主治小儿乳食积滞、厌食、咳喘和心下痞满等症，以及中老年气滞、食积证等，并对术后便秘、胃肠功能障碍等有很好的疗效[38]。余桂红等[39]运用四磨汤口服液治疗新生儿呕吐，发现患儿在服用药物后，消化液分泌增加，胃肠蠕动功能也增强，进而有效地控制呕吐症状，且未见明显的不良反应。陈思敏等[40]针对妇科腹腔镜手术后易出现的各类胃肠并发症，应用四磨汤口服液帮助患者恢复，发现其能缩短肠鸣音恢复时间、首次排气时间、排便时间，且未增加不良反应。此外，长期的动物实验也显示，高剂量四磨汤口服液无致癌性[41]。

虽然儿童因器官发育尚未成熟、机体功能尚未完善，较成人更易发生不良反应[42]，但查阅的文献并未发现关于儿童服用四磨汤口服液后出现不良反应的报道，临床仅有几例关于成人不良反应的报道。肖汉扬等[43]报道一位心功能不全的高龄患者在服药1 h后出现心悸、胸闷，停药后不良反应消失。曾敏珍等[44]针对1名中年患者术后出现的胃肠功能障碍，应用四磨汤口服液进行治疗，2 h后出现皮疹等过敏反应。上述2例不良反应机制尚未进行深入探究，由于只有2例，极有可能是由于患者体质异常导致。另外，荣春蕾等[45]在运用四磨汤口服液治疗1名中年患者服用华法林期间出现的腹胀时发现，两药联用可能会导致国际标准化比值 (INR) 升高。

2.2.2小儿消食片 小儿消食片由山楂、麦芽(炒)、六神曲(炒)、鸡内金(炒)、槟榔和陈皮组成，方中槟榔为佐药，功能行气消积、导滞通便，全方具有消食化滞、健脾和胃的功效，临床常用于治疗食滞肠胃所致积滞，症见食少、便秘、脘腹胀满和面黄肌瘦等[46]。崔宝菊[47]曾报道某患儿过量服用小儿消食片出现腹部剧痛等慢性中毒症状。李海燕等[48]为验证小儿消食片有无遗传毒性，应用中国仓鼠肺细胞体外染色体畸变实验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核实验及鼠伤寒沙门氏菌回复突变实验进行评价，实验结果均为阴性，这表明该制剂安全性良好，并无潜在的遗传毒性。曲均庆等[49]通过一系列小儿消食片的毒性实验表明，在临床常用剂量下，该制剂并未出现毒性和不良反应。

通过文献检索，未发现有报道记载小儿消食片在临床常规剂量下使用时出现不良反应的案例。

3 讨论

中药槟榔在我国已有上千年的药用历史，其收载于《中国药典》2015年版的复方制剂多达60余种，临床上广泛用于治疗饮食积滞、疟疾及绦虫病、蛔虫病等。含有槟榔的方药和中成药虽然较多，但目前文献检索到有不良反应案例报道的主要有文中列举的达原饮、木香槟榔丸、四磨汤口服液和小儿消食片，其他未见报道，说明其临床使用较安全。结合相关文献报道的不良反应个例，槟榔的安全性问题主要体现在由于过量使用或患者自身体质虚弱，从而导致患者服药后出现腹痛、呕吐、心悸、胸闷及过敏等现象，但报道较少，表明在合理配伍及常规药用剂量下，患者服用含有槟榔的方剂或中成药后发生不良反应较少。此外，长期咀嚼经过多重加工处理后的槟榔嚼块所致的人体损伤以及槟榔碱等单体成分的致癌性研究，均不可与药用槟榔的安全性问题混为一谈。有毒中药在中医临床使用屡见不鲜，如由砒霜开发的用于治疗白血病的有效药物三氧化二砷注射剂表明“毒-效转化”正是中医药理论的精妙之处。同理，不可因槟榔碱单体成分的毒性而质疑中药槟榔及其成方制剂的安全性。本文通过全面介绍药用槟榔中主要有效成分的药理作用，梳理相关复方的应用及不良反应，从成分递进到复方层面，阐明中药槟榔的安全性问题，进一步为临床安全使用槟榔的复方制剂奠定理论基础；同时，对于有毒中药，需要用科学思维和中医药思维双思维来指导其临床合理使用。