自身免疫性胃炎关联疾病3 例报道并文献复习

谭英斌，谢 玲，吴云林，陈 平

（1.江苏省昆山市中西医结合医院脾胃病科，江苏 昆山 215300；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区消化内科，上海 201801）

自身免疫性胃炎也被称为自身免疫慢性萎缩性胃炎或A 型胃炎。国外文献指出，老年女性是自身免疫性胃炎的好发人群，一般人群中的自身免疫性胃炎患病率约为2%；而老年女性的患病率可达到4%～5%。日本一项流行病学调查提示，自身免疫性胃炎的患病率为0.49%，而其男、女间的发病比例约为2∶3[1]。国内目前尚无明确的自身免疫性胃炎发病率统计，但总体认为其发病率呈逐渐上升趋势，临床医师应引起重视。目前认为，自身免疫性胃炎是一种渐进性的慢性炎症反应所导致胃体底黏膜的分泌酸腺体萎缩和化生，进而出现胃酸减少或胃酸缺乏症。关于自身免疫性胃炎的发病机制尚未明确，可能是由免疫、幽门螺旋杆菌感染、环境、遗传等多机制相互作用所导致的，由CD4+T 细胞介导的针对胃壁细胞质子泵的免疫反应，刺激了B 淋巴细胞产生壁细胞抗体、内因子抗体等特异性抗体，促使胃底胃体黏膜进行性萎缩的一种自身免疫性疾病[2]。自身免疫性胃炎的诊断依据主要涉及胃体黏膜广泛萎缩的病理改变，以及是否可检出壁细胞抗体和内因子抗体。此外，胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值降低、空腹胃泌素升高、维生素B12水平降低和Schilling 试验阳性有助于自身免疫性胃炎的诊断。当病理学检查中没有发现明显的胃黏膜萎缩表现，但患者仍存在胃内pH 增高伴巨幼细胞性贫血，胃泌素升高或壁细胞抗体阳性时，临床可拟诊为自身免疫性胃炎。因自身免疫性胃炎患者常伴发其他自身免疫性疾病、胃黏膜增生性疾病以及微量营养素缺乏等关联性疾病，但临床中与自身免疫性胃炎所关联性疾病往往容易漏诊，导致可能存在的所关联性疾病的后续诊治过程被忽视。本文纳入3 例因关联性疾病就诊的自身免疫性胃炎的患者，分析其临床资料，并结合目前国内外的文献进行综合探讨，以期提高对自身免疫性胃炎的认知，避免与自身免疫性胃炎相关联性疾病的漏诊。

资料与方法

一、资料

2020 年1 月至2021 年1 月，由上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区门诊收治因不同症状入住的患者。

病例1，男性，86 岁，因“恶心伴间歇性呕吐1 个月”至我院就诊。追问病史，患者曾于1 月前因进不洁饮食后出现恶心、腹泻、间歇性呕吐，其后出现乏力，就诊于外院，检查提示血红蛋白55 g/L，腹部CT 提示为双肾囊肿，遂予行输血矫正贫血及输液对症支持治疗，之后患者的症状缓解。患者既往无胸闷、心悸、头晕、头痛、黑便等。我院予查血常规，结果提示，白细胞计数2.99×109/L，血红蛋白87 g/L，血小板46×109/L；腹部CT 提示双肾囊肿；查体未见异常，遂以“恶心伴呕吐，三系减少”待查收住入院。

病例2，女性，58 岁，因反复中上腹部不适4 个月至我院就诊。追问病史，患者曾于4 个月前因进坚硬饮食后中上腹部出现不适，偶有隐痛，反复发作，服用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）治疗效果欠佳。患者于入院前行胃镜检查，诊断为反流性食管炎（LA-A），慢性浅表萎缩性胃炎，胃体多发息肉样隆起；胃体活检病理检查结果提示为神经内分泌肿瘤（G1 期）。患者20 年前有急性阑尾炎切除病史。随后患者入院行相关检查及内镜下治疗。

病例3，女性，64 岁，因肝功能异常近数年余至我院就诊。追问病史，患者10 年前因肝功能异常被诊断为原发性胆汁性胆管炎，当时外院给予优思弗、强的松治疗；6 年前，患者因检查抗核抗体阳性，抗干燥综合症抗体（Sjögren syndrome antigen，SSA）抗体阳性，被诊断为系统性红斑狼疮；1 年前患者在我院检查抗线粒体抗体（anti-mitochondria antibody，AMA）-M2-3E 为+++，超声检查提示存在弥漫性肝内病灶。患者有慢性萎缩性胃炎病史，5 年前曾行内镜下胃息肉切除术，无其他外科手术史。我院拟诊“肝功能指标异常”原因待查，将患者收住入院。

二、方法

1.胃镜检查:术前所有受检者均于晨起禁食、禁水，术前15 min 口服利多卡因胶浆去除胃内泡沫，在上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区消化内镜中心，采用富士内镜行胃镜检查，术中分别行胃窦和胃体活检，并送病理检查（常规HE染色）。

2.血清学检查:采集患者血清后，常规行生化检测。同时，采用化学发光免疫法，使用配套的Beckman DxI800 全自动化学发光免疫分析仪检测血清内因子抗体水平；由上海金域医学检验所采用酶联免疫吸附试验 （enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法检测血清抗胃壁细胞抗体水平，检测结果均以阴性或阳性表示。

3.自身免疫性胃炎诊断:自身免疫性胃炎的诊断标准为同时符合如下2 项指标。①血清中壁细胞抗体和内因子抗体阳性；②胃黏膜活检病理表现符合胃体或胃底黏膜萎缩性病变。

结 果

病例1 入我院后，查溶血性贫血检查指标示，红细胞葡萄糖6-磷酸脱氢酶（glucose-6-phosphate dehydrogenease，G6PD）活性8.40，异丙醇实验阴性，Hams 实验阴性，高效液相色谱法分析血红蛋白A为92.2%，网织红细胞3.7%，红细胞包涵体检查阴性；血涂片见红细胞大小不均，偏大，可见幼稚红细胞；直接抗人球蛋白实验阴性；血清维生素B12降低，血清铁降低。故诊断患者为巨幼细胞性贫血伴缺铁性贫血。因患者有消化道症状，予行胃镜检查，结果示慢性萎缩性胃炎伴胆汁反流，胃体增生性病灶（见图1），胃窦和胃体活检组织病理学检查结果提示为慢性萎缩性胃炎，幽门螺旋杆菌检查阳性，胃体增生性病灶术后病理管状腺瘤伴局部高级别上皮内瘤变。进一步予患者行血清内因子抗体检测，结果为阳性，血清壁细胞抗体阳性。最终诊断患者为慢性萎缩性胃炎（自身免疫性胃炎），胃体增生性病灶（管状腺瘤伴局部高级别上皮内瘤变），巨幼细胞性贫血伴缺铁性贫血。确诊后，给患者予维生素B12替代治疗，治疗后复查血常规示，白细胞计数2.60×109/L，血红蛋白99 g/L，血小板170×109/L，且患者的恶心、呕吐症状明显缓解，正常进食，无特殊不适后出院。

图1 例1 患者的胃镜图

病例2 入我院后，行胃镜下胃体息肉治疗（见图2），术中所见胃底胃体黏膜层菲薄，黏膜下血管透见。胃窦和胃体活检组织病理学检查提示为慢性萎缩性胃炎，胃体增生性病灶术后病理检查提示为神经内分泌肿瘤（G1 期）。后予患者行血清壁细胞抗体及内因子抗体检测，结果均为阳性，故临床诊断为慢性萎缩性胃炎（自身免疫性胃炎），胃神经内分泌肿瘤。术后给予患者PPI、胃黏膜保护剂（替普瑞酮）及胃动力调节剂治疗，患者的症状缓解后出院。

病例3 入我院后，行肝穿刺活检，明确诊断为原发性胆汁性胆管炎，因有间歇性上腹部胀满不适遂行胃镜检查（见图3）见胃底胃体黏膜层菲薄，黏膜下血管透见。胃窦和胃体活检组织病理学检查提示为慢性萎缩性胃炎。后予患者行血清壁细胞抗体及内因子抗体检测，结果均为阳性，因此临床诊断为慢性萎缩性胃炎（自身免疫性胃炎）,原发性胆汁性胆管炎。予患者激素（泼尼松龙）和胃黏膜保护剂（替普瑞酮）治疗，患者的肝功能指标逐渐恢复后出院。

图3 病例3 患者的胃镜图

讨 论

一、自身免疫性胃炎胃镜下表现及发病机制

1.自身免疫性胃炎胃镜下表现:一般情况下，胃体萎缩是自身免疫性胃炎特征性的胃部表现之一，普通胃镜显示皱襞消失这一特征诊断胃体萎缩的灵敏度和特异度分别为67%和85%，黏膜下血管透见这一特征诊断胃体萎缩的灵敏度和特异度分别为48%和87%[3]。通过高清放大胃镜观察胃黏膜表面的小凹形态和上皮下血管网的分布，可以更清晰地区分正常黏膜与黏膜萎缩，从而提高对胃体萎缩诊断的准确率[4]。采用放大胃镜联合各种染色技术以及更为先进的蓝激光技术进行检查，对胃体黏膜萎缩和伴有的肠化有较高的诊断价值，其与普通胃镜相比，不仅可清晰地观察胃黏膜表面的微细结构，还有助于完成对黏膜的靶向活检，进而提高组织学诊断的阳性率，诊断的灵敏度和特异度均有提高。由于目前各种胃镜检查中均以胃体黏膜的表面形态作为观察的基础，因此，对胃体黏膜表面形态分型的认知程度、不同分型间的一致性和可重复性还有待进一步深究。本研究3 例患者均存在胃底胃体黏膜层菲薄，黏膜下血管透见，局部活检后病理学检查提示胃黏膜萎缩，诊断为慢性萎缩性胃炎。基于此，予患者行血清学检查，结果提示其壁细胞抗体和内因子抗体均为阳性，进而诊断其为自身免疫性胃炎。可见，对于胃镜下见胃体黏膜萎缩表现者，病理学检查结果对其诊断具有较高的提示价值，而进一步对其进行血清学检查亦十分必要。但目前对于自身免疫性胃炎发病机制的认识大多来自动物模型实验，该病确切的病因目前尚不清楚。

2.自身免疫性胃炎发病机制:目前认为，自身免疫性胃炎是宿主相关因素与环境因素之间相互作用的复杂结果，表现为自身免疫性胃炎的遗传易感性与特异性家族组织相容性单倍型 （如HLADRB103、HLA-DRB104、HLA-B8、HLA-DR3）相关[5]。此外，关于自身免疫性胃炎与幽门螺旋杆菌间的相互关系目前仍存在争议。但由于20%～50%的幽门螺旋杆菌感染患者的胃自身免疫性胃炎抗体阳性，约2/3 的自身免疫性胃炎患者存在现症或既往幽门螺旋杆菌感染，进而有研究认为幽门螺旋杆菌感染是自身免疫反应的感染性触发因素，幽门螺旋杆菌可能通过分子模拟机制触发了机体针对壁细胞的自身免疫反应，其胃CD4+T 细胞可同时识别H+-K+ATP 酶和幽门螺旋杆菌抗原，引起H+-K+ATP 酶暴露于抗原递呈细胞，在易感个体中引起自身免疫反应，导致自身免疫性胃炎[6]。

近期有研究观察了幽门螺旋杆菌阳性胃炎与自身免疫性胃炎在胃镜检查中的差异，结果发现，与幽门螺旋杆菌阴性慢性胃炎相比，幽门螺旋杆菌阳性胃炎和自身免疫性胃炎患者的胃体黏膜萎缩程度更高，幽门螺旋杆菌阳性胃炎患者的肠上皮化生程度明显。研究发现幽门螺旋杆菌阳性胃炎与自身免疫性胃炎的胃体黏膜的胃镜下表现不同，表现为幽门螺旋杆菌阳性胃炎胃黏膜萎缩是从胃窦沿小弯向上延伸至胃体腔，并逐渐从小弯向外侧延伸至前、后壁，而自身免疫性胃炎表现为胃体黏膜的全萎缩改变，提示2 种疾病的发病机制可能不同[7]，而更为详尽的发病机制还有待深入研究。

二、自身免疫性胃炎关联疾病文献复习

1.巨幼细胞性贫血:1860 年，Flint 将萎缩性胃黏膜的发现与贫血的存在联系起来，由于其进展过程和致命结果，该疾病最终被命名为恶性贫血，临床表现为一个漫长的过程，表现为具有可逆的严重血液学和神经学影响。因此，对该贫血的认识和适当的治疗至关重要[8]。而在自身免疫性胃炎的基础上，引起内因子抗体拮抗导致的内因子缺乏的恶性贫血，可通过胃液内因子直接测定或行维生素B12吸收试验来间接了解内因子缺乏的情况来诊断。但这些试验均比较复杂，如果临床仅依靠这些检查来确诊本病，可能缺乏这些试验而造成漏诊。有报道认为，自身免疫性胃炎是维生素B12严重缺乏的主要原因。据估计，60 岁以上人群中有2%的人因自身免疫性胃炎而患贫血。由自身免疫性胃炎导致维生素B12缺乏患者的临床表现复杂，常因患者伴有骨髓无效造血从而导致胆红素增加，患者可出现黄疽，进而可能会被误诊为溶血性贫血，或因铁吸收障碍被诊断为缺铁性贫血，或部分患者出现舌炎、舌痛症状或神经损害，表现为深感觉障碍，行走不稳，周围神经刺痛症状而被误诊。此外，厌食、疲倦及精神萎靡症状也异常突出。总之，如遇有上述多样化的表现，又难以某种贫血来解释时应想到自身免疫性胃炎伴发巨幼细胞性贫血的可能。本研究的病例1 以持续性胃肠道症状伴有原因不明的贫血就诊，被诊断为巨幼细胞性贫血伴缺铁性贫血后，经过胃镜检查结果和病理学表现进一步诊断为自身免疫性胃炎。此外，本病例检测到的胃管状腺瘤病灶是涉及增生的胃黏膜黏液腺上皮细胞所产生的良性肿瘤，主要由管状腺瘤和绒毛状管状腺瘤构成，患者临床一般无明显症状。有研究发现，在西方国家胃管状腺瘤占胃息肉样病变的5%～10%，其中少数患者可伴有高级别上皮内瘤变，进而发展为胃癌，并认为随着自身免疫性胃炎的病情进展，患者进展为胃癌的风险将增高至1%～3%[9]。该现象也解释了本研究中病例1 伴发多种疾病的原因，为后续相似疾病的防治提供了有力的依据。

2.神经内分泌肿瘤:胃神经内分泌肿瘤占所有神经内分泌肿瘤的不到10%，约占胃肿瘤的1%，一般情况下，G1、G2 和G3 亚型胃神经内分泌肿瘤患者存在不同的危险因素和结果。而来源于萎缩性胃炎的神经内分泌肿瘤多与自身免疫性胃炎相关，约占所有胃神经内分泌肿瘤的80%。自身免疫性胃炎患者发生神经内分泌瘤的机制为，壁细胞受损导致的胃酸降低负反馈引起胃窦黏膜G 细胞反应性增生，释放了更多的胃泌素，胃泌素入血后到达胃体，与胃体黏膜内的肠嗜铬样（Enterochromaffin-like,ECL）细胞壁的胃泌素受体结合，促进ECL 细胞增生，最终进展为神经内分泌肿瘤。有研究表明，自身免疫性胃炎患者发生胃神经内分泌瘤的概率为1%～10.3%[10]。胃神经内分泌肿瘤的临床表现大多无特异性，患者可出现腹痛、腹泻、食欲下降、消瘦等，除非出现上消化道出血、穿孔、梗阻或类癌综合征，大多数患者是经常规胃镜检查而发现该疾病。自身免疫性胃炎伴胃神经内分泌肿瘤患者的内镜下表现为，在自身免疫性胃炎的内镜表现基础上，可见表面光滑的息肉样隆起改变，溃疡性病变较少，而其病理组织学特征为，以胃体分布居多的胃壁黏膜固有层内可见多个呈腺泡样、结节性分布的细胞巢，主要成分包括ECL 细胞、G 细胞 （又称胃泌素细胞）、D 细胞。该病的临床诊断主要依赖病理活检确诊[11]。因此，建议对自身免疫性胃炎患者多行胃镜随访。目前，对于自身免疫性胃炎伴胃神经内分泌肿瘤患者，治疗多以胃镜下切除或手术为主要手段，但肿瘤的分化程度、大小、数目、肿瘤侵犯深度影响着治疗方案的选择。本研究的病例2 是在诊治胃内神经内分泌肿瘤的过程中，发现了胃体黏膜的广泛萎缩，而进一步行病理学和血清学检查诊断为自身免疫性胃炎，从而提示自身免疫性胃炎与胃神经内分泌肿瘤可能有关联，但目前尚无胃神经内分泌肿瘤特征性的胃镜下表现。提高内镜及病理医师对这一现象的意识及认知，是明确诊断的关键，尤其是对于胃体息肉样增生病变合并胃体萎缩性胃炎的患者，应警惕关联自身免疫性胃炎的可能性。

3.自身免疫性肝病:目前，国外已有关于自身免疫性胃炎合并自身免疫性肝病的相关报道，涉及的自身免疫性疾病主要包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎以及重叠综合征，以上疾病任意2 种或以上同时或相继出现。有研究显示，原发性胆汁性胆管炎患者往往可检测到壁细胞抗体和内因子抗体，此时患者也可发生严重和广泛的胃黏膜萎缩，机制可能涉及幽门螺旋杆菌感染触动了自身免疫性肝病的发病。实验研究发现，感染幽门螺旋杆菌的小鼠血清中抗幽门螺旋杆菌空泡细胞毒素A 抗体可能在原发性胆汁性胆管炎的发生、发展中发挥作用[12]，同时线粒体丙酮酸脱氢酶复合物E2 的自身表位区与幽门螺杆菌的脲酶类似，从而诱发幽门螺旋杆菌感染与原发性胆汁性胆管炎之间分子模拟的发病机制[13]。此外，自身免疫性胃炎中维生素B12缺乏也可能导致肝硬化。一方面，缺乏维生素B12会阻碍S 腺苷蛋氨酸的合成，从而导致蛋氨酸合成酶产生减少，进而导致肝脏损伤和分化受阻[14]。另一方面，维生素B12和叶酸失衡了导致自然杀伤细胞毒性和淋巴细胞增生，从而影响免疫系统，进而导致肝损伤，出现肝硬化等慢性肝病的进展[15]。本研究的病例3 患者因肝功能异常近数年余，既往史有慢性萎缩性胃炎病史，5 年前行胃镜下胃息肉切除术，本次行B 超引导下肝脏穿刺活检术，术后病理明确诊断为原发性胆汁性胆管炎，期间行胃镜检查见胃底胃体黏膜层菲薄，黏膜下血管透见，病理学检查提示为慢性萎缩性胃炎，进一步行血清壁细胞抗体及内因子抗体检测结果为阳性，故诊断为自身免疫性胃炎。上述探讨的相关机制揭示，自身免疫性胃炎与自身免疫性肝病间可能存在关联性。但回顾该患者治疗病程中，曾被诊断慢性萎缩性胃炎和胃息肉，忽略了自身免疫性胃炎的确诊，而本次就诊结果将为其后续诊治提供有力的依据。

4.其他关联疾病:自身免疫性胃炎还与多种免疫性疾病有关联，如自身免疫性甲状腺疾病、缺铁性贫血、脱发、白癜风、乳糜泻、重症肌无力等。研究发现，约1/3 的自身免疫性甲状腺疾病患者存在组织学及功能上的自身免疫性胃炎[18]，而有53%的自身免疫性胃炎患者伴有自身免疫性甲状腺疾病，且女性更易发生[16]。由此，对于自身免疫性胃炎有维生素B12缺乏的患者，应关注其是否存在自身免疫性甲状腺疾病。此外，有研究报道1 型糖尿病患者中有5%～10%被诊断为自身免疫性胃炎或恶性贫血[19-20]，而20%～27%的不明原因缺铁性贫血患者可能存在自身免疫性萎缩性胃炎[21]。因此，对那些容易伴发自身免疫性胃炎的自身免疫性疾病患者，应予高度关注，择期行胃镜检查和血清学检测，避免漏诊自身免疫性胃炎。

总之，自身免疫性胃炎患者临床上多无特异性胃肠道症状，多是基于疾病导致的维生素B12缺乏等诱发贫血而被诊断（37%），其次是由胃活检诊断（34%），其他免疫系统疾病（包括乳糜泻、神经系统疾病）和阳性家族史也会导致约10%的病例被确诊为自身免疫性胃炎[22]。自身免疫性胃炎作为一种自身免疫性疾病，目前对萎缩性胃炎本身缺乏有效根治方法。治疗主要是针对其关联的疾病如巨幼细胞贫血、神经内分泌肿瘤和自身免疫性肝病等进行处理。因此，结合本此报道病例和文献复习，对于该类患者应及时关注其自身免疫性胃炎的存在，并制定合理的胃镜检查和随访方案，以达到早诊、早治，避免并发症的发生，同时有必要进一步强化自身免疫性胃炎患者大样本数据收集和相关的基础发病机制研究，从而为疾病全面有效的诊治提供有力依据。