淋巴上皮样肝细胞肝癌一例报告附文献复习

吴冬梅，吴丽莉，陈 佳，刘 坤

（上海中医药大学附属曙光医院病理科，上海 201203）

病例：患者为男性，62 岁，发现“乙型肝炎（乙肝）表面抗原、乙肝e 抗体、乙肝核心抗体3 项阳性”35 年，未予治疗。约5 年前，患者因肝区不适至外院就诊，被诊断为乙肝后肝硬化，后持续服用抗病毒药物治疗。患者于外院检查发现血甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）升高达8 922 ng/L，遂至我院行上腹部MRI 检查，结果提示，①肝左叶占位（4.0 cm×2.4 cm），考虑肝癌可能性大；②肝硬化、脾肿大、门脉高压伴侧支形成。患者入我院后，术前行常规检查，未发现其他占位性病变。予患者行全身麻醉下左肝Ⅲ段切除术，术中见肝实质内有一浅黄色肿瘤，体积约3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，紧邻肝被膜，边界欠清晰；周围肝脏呈结节性肝硬化改变。肉眼观察手术切除的肝段标本，大小为7.0 cm×4.0 cm×2.0 cm，肝被膜下见一实性肿块，大小为2.5 cm×1.5 cm×1.5 cm，切面呈灰白、淡黄色，质地中等，无包膜，边界欠清晰，距最近肝切缘0.2 cm；周围肝脏呈灰黄色粗颗粒状，质地稍硬。显微镜下观察，可见肝小叶结构被破坏，肿瘤边界不清，肿瘤组织呈岛状、片块状或巢状分布；肿瘤细胞体积大，呈圆形、卵圆形或不规则形，细胞质丰富，呈嗜酸性，细胞边界不清，部分呈合体细胞样；细胞核大，呈圆形或卵圆形，多呈空泡状，核膜清楚，核仁明显，核分裂象多见；肿瘤局部大片坏死伴组织细胞反应，瘤巢内外均有大量淋巴细胞浸润（见图1A～1C）；肿瘤旁肝组织有假小叶形成，部分肝细胞水肿变性伴点状或灶状坏死，汇管区见多量淋巴细胞浸润。组织化学染色示，网状染色示网状纤维包绕肿瘤细胞团。免疫组织化学检测结果显示，肿瘤细胞CKpan（+），AFP（+），肝细胞抗体（+），精氨酸酶1 抗体（+），Ki-67（70%+）；CK19（-），波形蛋白（-），S-100（-），CD21（-），精氨酸酶1 抗体（-），黑色素瘤抗体HMB45（-），CD30（-），P63（-），CK5/6（-），CD3（-），CD20（-）；淋巴细胞CD3 （大部分+），CD20 （少量+）（见图1D、1E）。原位杂交检测结果提示，约5%的淋巴细胞中EB 病毒编码的RNA （Epstein-Barr virus encoding RNA，EBER）（+）（见图1F）。

图1 左肝Ⅲ段切除标本病理图片

最终患者经病理检查诊断为原发性淋巴上皮样肝细胞肝癌 （lymphoepithelioma-like hepatocellular carcinoma，LELHCC）；未发现微血管侵犯；肿瘤距肝被膜甚近，肝切缘未见癌累及。肿瘤旁肝组织呈结节性肝硬化改变。

讨论：淋巴上皮瘤样癌（lymphoepithelioma-like carcinoma，LELC） 由Regaud 和Schminke 于1921 年首次提出并命名，其最早被发现于鼻咽部位，是一种组织学上伴显著淋巴细胞浸润为特征的未分化癌。此后众多研究发现，该肿瘤的发生与EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染密切相关。近年来，除鼻咽部位外，也陆续有人体其他脏器部位的原发LELC 病 例被报道，如 唾 液腺[1]、肺[2]、胃[3]、结肠[4]、胸 腺[5]、子宫颈[6]、阴道[7]、卵巢[8]、乳腺[9]、软组织[10]和皮肤[11]等。原发于肝脏的LELC 非常罕见，早期曾有学者关注到肝细胞癌伴大量淋巴细胞浸润的病例[12]，但并未提出分型建议。直到2000 年Emile 等[13]发现原发性肝细胞癌有丰富的淋巴细胞浸润，且EBV 阴性，首次建议将这类肿瘤作为肝细胞癌亚型进行分类。在2010 年，WHO 消化系统肿瘤分类明确将其归为肝细胞未分化癌的特殊亚型。

原发于肝脏的LELC 又分为LEL-HCC[14-24]及原发性淋巴上皮瘤样胆管细胞癌[25-27]。截止目前，所能查阅到的已报道LEL-HCC 病例共有47 例（见表1），其中男性患者稍多于女性，患病比例约为1.47∶1，发病年龄主要为39～81 岁[15，17]，中位发病年龄为56 岁。分析这些病例发型，亚洲患者多数有乙型肝炎病毒感染病史，欧洲患者少数有丙型肝炎病毒感染病史，约有1/3 病例在肝硬化的基础上出现结节状肿块，少数患者无特殊的临床表现。LEL-HCC 组织形态学特点与其他常见部位的LELC 类似，表现为合体细胞样或细胞质丰富嗜酸的肿瘤细胞排列成巢状或片块状，细胞核呈空泡状，核仁明显，核分裂象易见；大量成熟的淋巴细胞浸润在肿瘤细胞之间及周围[22]。肿瘤细胞可表达广谱上皮标志物CKpan、肝细胞标志物Hep 及精氨酸酶1 抗体等，浸润的淋巴细胞以表达CD3 的小T 淋巴细胞为主。

表1 47 例原发性淋巴上皮样肝细胞肝癌临床特征

不同部位的肿瘤发生与EBV 感染间的相关性不同。相关文献报道[1-11，28]显示，EBV 感染主要与头颈部、胸腺、肺、胃的LELC 间有不同程度的关联，而发生在皮肤和泌尿生殖道的LELC 患者多未检出EBV。EBV 阳性率在LEL-HCC 中极低，文献统计显示，EBV 阳性的LEL-HCC 病例只占所有病例的2%[27]。在已报道的47 例LEL-HCC 患者中，仅有2 例肿瘤细胞表达EBV。本研究报道的该例患者，肿瘤细胞中EBV（-），但少数淋巴细胞EBV（+），故EBV 是仅作为过路病毒，还是参与了LEL-HCC 的发病目前尚不清楚。笔者倾向为前者，即EBV 属于伴随感染，但该结论还有待于今后行更多研究证实。此外，现有病例报道中，EBV 的检测方法各异，且目前所报道的病例数有限，尚不清楚不同检测方法是否影响EBV 阳性率。鉴于目前所报道的LEL-HCC 病例EBV 阳性率低，无法明确其与肿瘤间的相关性，第5 版WHO 消化系统肿瘤分类将其命名为富于淋巴细胞的肝细胞癌，借以区别于其他部位的与EBV 高度相关的LELC。

临床上，LEL-HCC 主要需与以下肿瘤鉴别。①淋巴上皮瘤样胆管细胞癌，该肿瘤富于淋巴细胞，但肿瘤组织常呈腺管状排列，肿瘤细胞多表达CK7 及CK19，间质促纤维结缔组织增生明显[22]。②弥漫大B 细胞淋巴瘤，该肿瘤细胞的细胞核可呈空泡状，核仁明显，少数情况下肿瘤细胞黏附成巢，呈癌样外观，但肿瘤细胞细胞质通常嗜碱性或嗜双色性，检测包括CKpan（-）、LCA（+）、CD20（+）、CD30（-）及CD3（-）在内的一组免疫组化标志物有助于鉴别。③恶性黑色素瘤，该肿瘤细胞形态多样，可呈片块或巢状排列，大而明显的核仁是其特征，但肿瘤细胞细胞质内常有色素沉着，很少出现大量淋巴细胞浸润于瘤巢内外现象，肿瘤细胞表达S-100、HMB45、MelanA 和SOX-10。④炎性滤泡树突细胞肉瘤，该肿瘤多发生于肝脏和脾脏，肿瘤细胞与大量小淋巴细胞混合，但肿瘤细胞多呈梭形，表达CD21 和CD35，不表达肝细胞标志物，EBER 原位杂交阳性。⑤转移性LELC，该疾病患者的组织学表现可与LEL-HCC 相似，但不表达肝细胞标志物肝细胞抗体、精氨酸酶1 抗体，EBER 原位杂交检测结果常为阳性，结合患者的病史及全身检查结果排除其他部位的占位性病变可帮助鉴别。

作为独立于传统未分化肝细胞癌之外的独特亚型，LELHCC 患者的预后似乎相对较好。Chan 等[20]总结发型，LELHCC 病例的2 年生存率为100%，5 年生存率为94.1%。最近有学者对肝细胞癌与LEL-HCC 进行了基因测序比较研究，发现单核苷酸变异相关基因CTNNB1、AXIN1、NOTCH1 以及NOTCH2 在肝细胞癌中表达明显高于LEL-HCC，而LELHCC 病例中普遍出现染色体11q13.3 的局灶性扩增[29]。有关LEL-HCC 的发病机制及其与EBV 感染间的相关性以及预后因素，尚需要更多病例及相关研究来阐明和证实。