壶腹周围癌胰十二指肠切除术后并发症的危险因素分析及其对预后的影响

赵过超 方 圆 浦 宁 王单松 靳大勇 匡天涛 吴文川 许雪峰 戎叶飞 张 磊 楼文晖

胰十二指肠切除术是胰腺外科经典的手术方式，亦是治疗胰头和壶腹周围恶性肿瘤的标准术式。该手术切除的脏器较多，需行消化道重建，故术后并发症发生率较高，严重的并发症可使再手术率和围术期死亡率显著升高。既往研究[1-2]结果显示，胰十二指肠切除术后并发症多发生于胰头癌患者。对非胰腺来源的壶腹周围癌(non-pancreatic periampullary carcinoma，NPPC)患者术后并发症的研究较少。NPPC是指起源于远端胆管、壶腹部和十二指肠乳头的腺癌，NPPC患者的总体预后较胰腺癌患者好，术后的治疗策略亦不相同[3]。由于患者间肿瘤生物学行为存在差异，故NPPC患者胰十二指肠术后的并发症及其相关的危险因素亦具有异质性[4]。本研究通过分析NPPC患者行胰十二指肠切除术后并发症发生的危险因素及其对预后的影响，以期提高临床医师对NPPC围术期的处理水平，进一步减少NPPC术后并发症的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2014年8月—2018年8月在复旦大学附属中山医院行胰十二指肠切除术的148例NPPC患者的临床资料。排除标准：术前曾行新辅助治疗，术后病理学检查证实为胰腺来源的恶性肿瘤或其他良性肿瘤，术后60 d内失访，因非肿瘤原因去世。

1.2 观察指标 记录患者的年龄、性别，术前有无黄疸、有无行胆道引流，手术方式、胰肠吻合方式、有无胰管内导管，手术时间、术中出血量、有无术中输血，术后并发症的情况。计算BMI、Chalson共病指数(Charlson comorbidity index,CCI)。术后1、3、5 d检测引流液淀粉酶和血淀粉酶水平。根据CT检查结果、引流液的量和性状、淀粉酶水平判断能否拔除引流管。记录术后并发症分级，以及术后发生胰瘘和胃排空障碍(delayed gastric emptying，DGE)的分级。术后每3个月复查血清肿瘤标志物和进行影像学检查，持续至少1年；此后至少每半年复查1次，持续2年后，每年复查1次。根据检查结果评估术后有无肿瘤复发或转移发生。自手术之日起开始计算患者的总体生存期(overall survival，OS)和无复发生存期(recurrence-free survival，RFS)。末次随访时间为2019年3月1日。对于术后行辅助化学治疗(简称化疗)的患者，记录手术至初次化疗的时间。

1.3 分级标准 并发症分级采用Clavien Dindo(CD)分级标准[5]，CD分级≥3级的并发症为严重并发症。术后胰瘘[6]和DGE[7]分级均采用国际胰腺手术研究组的标准。

2 结 果

2.1 基本情况 148例患者中，男73例、女75例，中位年龄为63(54，68)岁，手术时间为(4.5±2.2) h，术中出血量为(180±173) mL。术后病理诊断为远端胆管癌81例、壶腹部腺癌10例、十二指肠乳头癌57例。共有63例患者术后行辅助化疗。

2.2 随访情况 随访时间为1.9～50.3个月，中位随访时间为19.9(9.9,30.0)个月。截至末次随访，存活的患者124例(83.8%)。发生术后肿瘤复发或转移37例(25.0%)，其中局部复发6例(4.1%)，远处转移31例(20.9%，以肝转移最为常见)。

2.3 并发症情况 本组患者总体术后并发症发生率为69.6%(103/148)，仅5.4%(8/148)的患者发生CD分级≥3级的严重并发症。最常见的短期术后并发症为DGE(53例，35.8%)和胰瘘(35例，23.6%)，其他常见的并发症为手术部位感染15例(10.1%)、术后出血10例(6.7%)、脓毒症或导管相关的感染8例(5.4%)、切口感染7例(4.7%)、胆漏6例(4.1%)。患者术后30 d的病死率为0。

2.4 影响术后严重并发症发生的危险因素 单因素分析结果显示，术前行胆道引流(P=0.038)、手术时间≥7.5 h(P<0.001)和术中出血量≥550 mL(P=0.025)是术后严重并发症发生的危险因素，年龄、性别、BMI、CCI、术前有无黄疸、术中有无输血均不是术后严重并发症发生的危险因素(P值均>0.05)。见表1。多因素logistic回归分析结果显示，术前行胆道引流(OR=1.689，95%CI为0.054～53.149)、手术时间(OR=0.000)、术中出血量(OR=4.677，95%CI为0.135～161.856)均不是术后严重并发症发生的独立危险因素(P值均>0.05)。

表1 影响术后严重并发症的危险因素单因素分析 (N=148，n)

2.5 影响DGE发生的危险因素 单因素分析结果显示，BMI≥19.35 kg/m2(P=0.036)、术前行胆道引流(P=0.043)、手术时间≥5.25 h(P<0.001)、胰肠吻合方式(P=0.001)和术后发生B级及以上胰瘘(P<0.001)为C级DGE发生的危险因素，年龄、性别、CCI、手术方式、术中出血量均不是C级DGE发生的危险因素(P值均>0.05)。见表2。多因素logistic回归分析结果显示，手术时间≥5.25 h(OR=6.689，95%CI为1.632～27.417)和术后发生B级及以上胰瘘(OR=5.819，95%CI为1.816～18.639)为DGE发生的独立危险因素(P值均<0.05)，BMI(OR=0.396，95%CI为0.102～1.537)、术前行胆道引流(OR=0.905，95%CI为0.280～2.918)、胰肠吻合方式(套入式、胰管对黏膜的OR=0.887、1.054，95%CI为0.123～6.377、0.218～4.139)均不是C级DGE发生的独立危险因素(P值均>0.05)。

表2 影响DGE的危险因素单因素分析 (N=148，n)

2.6 影响术后胰瘘发生的危险因素 单因素分析结果显示，BMI≥24.35 kg/m2(P=0.015)、手术时间≥5.25 h(P=0.011)、术中出血量≥125 mL(P=0.022)、胰肠吻合方式(P=0.044)和主胰管直径<3 mm(P=0.023)为术后发生B级及以上胰瘘的危险因素，年龄、性别、CCI、术前行胆道引流、手术方式、胰管内有无导管均不是术后发生B级及以上胰瘘的危险因素(P值均>0.05)。见表3。多因素分析结果显示，术中出血量≥125 mL为术后发生B级及以上胰瘘的独立危险因素(OR=4.665，95%CI为1.391～15.641，P=0.013)。

表3 影响术后胰瘘的危险因素单因素分析 (N=148，n)

2.7 术后并发症对化疗和预后的影响 术后未发生并发症且接受化疗的患者比例为48.9%(22/45)，术后发生并发症且接受化疗的患者比例为39.8%(41/103)；术后发生严重并发症且接受化疗的患者比例为2/8，术后未发生严重并发症且接受化疗的患者比例为43.6%(61/140)；术后有无并发症和有无严重并发症发生且接受化疗的患者比例的差异均无统计学意义(P值分别为0.304、0.461)。

术后发生并发症的患者开始化疗的时间为术后(51.9±32.1) d，术后未发生并发症的患者开始化疗的时间为术后(78.1±55.4) d；术后有严重并发症发生的患者开始化疗的时间为术后55.0 d(仅1例)，术后未发生严重并发症的患者开始化疗的时间为术后(64.5±49.1) d；术后有无并发症和有无严重并发症发生的患者术后开始化疗时间的差异均无统计学意义(P值分别为0.348、0.849)。

发生术后严重并发症和未发生术后严重并发症的患者OS分别为(20.9±12.7)和(18.9±17.3)个月，RFS分别为(19.4±13.0)和(18.8±17.5)个月，有无术后严重并发症发生的患者OS和RFS的差异均无统计学意义(P值分别为0.515、0.515)。

3 讨 论

本研究结果显示，NPPC患者行胰十二指肠切除术后并发症发生率为69.6%、手术时间为(4.5±2.2) h、术中出血量为(180±173) mL，其中，术后并发症发生率略高于文献[4，8-10]的报道，手术时间和术中出血量与文献报道相似。术后仅5.4%的患者发生CD分级≥3级的严重并发症，该发生率在合理范围之内(目前国际上大型医疗中心胰十二指肠切除术的围术期病死率为2%)。因此，推测可能是并发症的纳入条件和既往病史中对并发症记录的详细程度与文献存在差异。本研究单因素分析结果显示，术前行胆道引流、手术时间≥7.5 h和术中出血量≥550 mL是术后严重并发症发生的危险因素，而多因素logistic回归分析结果显示，上述因素均不是术后严重并发症发生的独立危险因素。推测该结论可能与仅有8例患者发生严重并发症有关。本研究结果显示，CCI不是术后严重并发症、DGE和胰瘘发生的危险因素，提示NPPC术后并发症的发生可能与术前患者的合并症无关。本研究发现了一些常见并发症的危险因素，但较既往研究[8-10]报道的手术时间更长、术中出血量更大，其原因可能为NPPC患者的生理状态与胰腺癌患者有所不同。

根据中华医学会外科学分会胰腺外科学组的专家共识，术后胰瘘发生的危险因素为胰腺质地软、主胰管直径细、术中出血量多(≥500 mL)和非胰腺癌或慢性胰腺炎等其他疾病[11]。国外的研究[12]也有类似的报道。本研究多因素分析结果显示，术中出血量≥125 mL为术后发生B级及以上胰瘘的独立危险因素。虽然不同研究对术中出血量多的定义不尽一致，但结论基本类似。实际上，出血多可能间接反映了手术的困难程度较大和肿瘤的生长侵犯了血管。

本研究患者的手术记录中对胰腺质地的描述较少，故未将胰腺质地纳入分析。本研究结果显示，患者术后胰瘘发生率为23.6%，胰瘘发生率较高可能因NPPC的胰腺质地较软，胰肠吻合的难度大所致。此外，NPPC患者的胰管大多不扩张，故在多因素分析中胰管直径对术后胰瘘发生无明显影响。目前胰腺外科学界认为，胰肠吻合方式并不影响术后胰瘘的发生，术者可采用其熟悉的吻合方式；但仍有多因素分析[12]发现，间断缝合会增加术后胰瘘发生的风险。Rivas等[13]认为，对于质地软的胰腺宜采用胰管对黏膜吻合以减少术后胰瘘的发生。

本研究结果显示，手术时间≥5.25 h和术后发生B级及以上胰瘘是术后C级DGE发生的独立危险因素。手术时间长(且均为开放手术)会增加消化道在空气中的暴露时间，影响术后胃肠动力的恢复，与腔镜手术可降低术后DGE发生率的结论不谋而合[14]。Park等[15]的研究也发现，有临床意义的胰瘘(即B、C级胰瘘)是DGE发生的独立危险因素。因此，预防术后胰瘘的发生也是减少由胰瘘引起的DGE的关键。Eisenberg等[16]的研究结果表明，腹腔内感染、男性、吸烟史、NPPC是DGE发生的独立危险因素。根据本研究团队的经验，胰腺手术后的腹腔内感染与胰瘘或胆漏的发生密切相关。

有研究[17]结果表明，术中联合行Bruan吻合有助于降低术后DGE的发生率,而在结肠前或结肠后进行胃肠吻合对DGE的发生有无影响仍存在较大争议[18-20]。与胰瘘不同，DGE一般不会引起感染、出血等，给予营养支持等对症处理后多可恢复，因此相关的研究较少。

在临床工作中，外科医师往往会低估术后并发症对患者预后的影响，尤其是对于住院成本和患者长期生存、生活质量的影响。有关胰腺癌术后严重并发症对患者预后影响的研究主要集中于R1切除或临界可切除的患者[1，21]，能够行R0切除的患者鲜见报道。本研究结果显示，术后有无严重并发症发生的患者OS和RFS的差异均无统计学意义，表明术后严重并发症对患者预后无明显影响，与Neeman等[10]的研究结论相符。

一般认为，术后严重并发症可能会延迟术后辅助化疗的时间[2]，或者因为全身炎症状态影响机体的抗肿瘤免疫。本研究结果显示，术后有无并发症、术后有无严重并发症发生的患者开始化疗时间的差异均无统计学意义，表明术后发生并发症或严重并发症并不会延迟术后开始化疗的时间，其原因可能为NPPC患者的化疗策略是基于医师的对高危患者的选择和患者自身的意愿。

综上所述，胰十二指肠切除术治疗NPPC安全、有效。虽然术后并发症发生率较高，但严重并发症并不多见，且对患者术后化疗和远期预后无显著影响。今后仍需努力避免影响并发症的危险因素，如缩短手术时间，以尽可能地提高治疗效果，改善患者术后的生活质量。