维生素D水平与盆底功能障碍性疾病的相关性研究进展

李志红，韩雪松

(昆明医科大学第一附属医院妇科，昆明 650032)

盆底功能障碍性疾病(pelvic floor dysfunction，PFD)是一种因盆底支持组织薄弱而发生的女性多发疾病，主要包括压力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)、盆腔器官脱垂(pelvic organ prolapse， POP)、大便失禁、性功能障碍、便秘以及慢性盆腔疼痛等，其中以SUI与POP最为常见。据报道，PFD的总体发病率约为30.8%[1]。有研究显示，在高收入国家每4人中就有1人存在某种形式的PDF[2]；而在中低等收入国家，女性SUI、大便失禁和POP的发病率分别为30%、8%和15%[3]。可见，PFD是一类全球性、普遍高发的疾病。PFD可导致患者出现下腹坠胀、漏尿、阴道口脱出物、性生活不满意等症状，同时对患者的精神健康也产生极大影响，已成为目前医疗卫生行业一个亟待解决的问题。近年来，关于PFD的发病因素及致病机制成为研究热点，其中一些危险因素被认为与PFD有关，主要包括年龄、妊娠、肥胖、分娩、遗传等[4]，但其确切病因尚未明确。PFD的发生主要与盆底支撑组织薄弱或损伤密切相关，女性的盆底支撑组织包括盆底肌肉、韧带以及筋膜等。研究显示，维生素D水平的低下可能通过影响女性盆底肌肉功能进而导致PFD，其中维生素D水平与SUI的研究最为广泛，维生素D不足或缺乏被认为是SUI发生的一个危险因素[5-6]。现就维生素D水平与PFD的相关性研究进展予以综述，以为进一步探索PFD的病因及诊治提供参考依据。

1 维生素D的概述

维生素D是一种微量营养素，人体维生素D的来源主要通过皮肤合成和饮食摄取。但从皮肤或饮食中摄取的维生素D2和维生素D3是无生物活性的，需通过在肝脏和肾脏进行两次羟化才能转换成具有生物功能的1，25-二羟维生素D2、1，25-二羟维生素D3[7](图1)。影响人体维生素D水平的因素有很多，主要包括紫外线的辐射、膳食的补充、年龄和种族因素等[8-10]。目前，研究发现除与骨骼疾病相关之外，维生素D与其他组织和(或)系统疾病也存在一定的相关性，其中主要包括肌肉相关疾病、心血管疾病、自身免疫性疾病和肿瘤等[11-14]。随着维生素D与人体疾病相关性研究的深入，人们逐渐认识到全球范围内缺乏维生素D的人群非常普遍。据统计，全世界约10亿人存在维生素D缺乏或不足[15]。其中，在中国尤为严重。我国一项对北京及上海地区人群的调査结果显示，维生素D水平不足人群比例高达50%[16]。因此，科研和临床工作者们也越来越重视维生素D与人体疾病相关性的研究。

7-DHC：7-脱氢胆固醇；UVB：紫外线B；VitD3：维生素D3；VitD2：维生素D2；25-(OH)-D：25-羟维生素D；1，25-(OH)2-D：1，25-二羟维生素D

2 维生素D与PFD的关系

2.1维生素D与盆底肌肉 在现有研究报道中，维生素D已经显示出与多种医学疾病的发生有关，其中研究最为深入的是维生素D不足对肌肉骨骼功能的影响。而维生素D对于肌肉维持正常功能的作用主要体现在以下两个方面。首先，在基础研究方面，使用细胞培养和动物模型进行的研究表明，维生素D通过细胞信号转导调节骨骼肌管的增殖和分化[17]。Braga等[18]表明，在卫星细胞的原代培养中，用1，25-二羟维生素D3治疗可通过增加生肌决定因子(如肌细胞生成素)生成、肌管形成以及调节促肌原性和抗肌原性因子来促进肌源性分化。van der Meijden等[19]的研究也表明，与使用不同水平的维生素D相比，使用高水平的维生素D体外治疗更能促进骨骼肌细胞的分化和成熟，从而使得肌管纤维直径增加，进而增强肌肉功能。此外，维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)在人体的肌肉组织中表达[20]。研究显示，在接受维生素D充足饮食和(或)富含维生素D饮食的动物中，VDR在骨骼肌中的表达增加[21]，而维生素D缺乏降低肌内VDR和VDR基因的表达水平[22]，这表明维生素D的作用依赖于其受体；激活VDR可以促进肌肉中的蛋白质合成，从而增加肌细胞的大小及肌肉质量，增加肌肉的力量和(或)性能。然而，维生素D缺乏很可能会诱发VDR消融，活性氧类生成，对线粒体功能产生有害影响，进而导致肌肉萎缩[11]。研究显示，尽管补充了钙与磷酸盐，但敲除VDR基因的小鼠仍从小就表现为肌肉无力和萎缩[23]。其次，在临床研究方面，学者通过观察性研究发现，较低的维生素D水平与人体肌肉无力、姿势稳定性下降和跌倒风险增加相关[24-26]。在干预性补充研究中，对于缺乏维生素D者补充维生素D可增加肌肉强度。一项研究表明，补充维生素D可使缺乏维生素D的运动员的肌肉力量增加[27]。Sato等[28]评估了补充维生素D对肌肉组织病理学的影响，对85例维生素D缺乏的老年脑卒中患者的非偏瘫侧肌群进行了活检。结果显示，安慰剂组的Ⅱ型肌纤维直径进一步减小，而补充维生素D2组的Ⅱ型肌纤维的相对含量和平均直径增加，提示肌纤维的含量和直径均与25-羟维生素D水平相关，表明维生素D对维持肌肉的数量及功能有重要作用。盆底肌肉是由骨骼肌和平滑肌组成，而骨骼肌与膀胱壁的肌层已被证实存在VDR[29]，由此推测盆底肌肉的生理作用受到维生素D水平调节具备一定理论依据。

目前，关于维生素D调节骨骼肌功能的具体机制尚未阐明。有研究认为，维生素D通过调节钙稳态以影响肌肉收缩力[26]；尽管维生素D与钙离子之间的紧密关系，以及钙离子在肌肉发挥正常功能中的重要性已被人们广泛认识，但由于缺乏足够的研究，因此维生素D水平影响骨骼肌正常生理功能的具体机制尚不清楚。另有研究发现，维生素D可能通过保护肌细胞免受炎症因子侵袭从而提高骨骼肌工作效率[30]。此外，维生素D还可以通过防止脂肪变性、改善胰岛素抵抗和降低花生四烯酸的生物活性来防止肌肉退化，从而维持肌肉功能[31]。即维生素D一方面可通过促进肌肉细胞分化及VDR的表达来增强肌肉功能，另一方面可通过减缓肌肉的退化维持肌肉的收缩与舒张功能，从而影响整个盆底肌肉群的功能状态，但还需要更多的研究证实。

2.2盆底肌肉与PFD 女性盆底的功能主要通过韧带、结缔组织和盆底肌肉等之间复杂的相互关系共同维持，从而支撑腹腔内各脏器维持正常的解剖结构[32]。尽管PFD的病因较多，但其最主要原因仍为盆底肌肉及韧带结缔组织等薄弱致使盆底脏器失去支撑，从而导致PFD的发生。

在女性盆底的支撑组织中，盆底肌肉起重要的支撑作用。盆底肌主要由肛提肌和尾骨骨骼肌组成，其中肛提肌是最主要的肌群[33]。肛提肌沿着骨盆两侧盆壁在盆腔中形成盆膈，盆膈在盆底中起重要作用，在静息状态下，盆膈将盆腔器官维持在其之上，当出现咳嗽、运动等腹腔压力增加时，盆膈主要起到支撑防止盆腔器官下降的作用。因此，肛提肌对于维持正常的盆底功能有重要作用。在盆底肌肉的结构研究中，一项关于PFD患者盆底肌肉磁共振成像表现的研究显示，SUI和(或)POP女性的典型磁共振成像表现为肛提肌信号强度较高和阴道吊床状结构丧失，表明SUI和(或)POP女性的盆底肌肉组织质量发生了变化，使其不能维持正常的盆底功能[34]。且肛提肌损伤是POP最强的危险因素之一，肛提肌的损伤与POP的严重程度有关[35]。此外，在一项关于肛提肌组织形态学变化的研究中，与正常组相比，SUI组和POP组患者的肛提肌表现为肌纤维排列紊乱、密度降低、数目减少及被纤维组织替代等改变，表明PFD患者盆底肌肉有明显改变，从而使其盆底支撑能力减弱[36]。在盆底肌肉的功能研究中，学者发现产后PFD妇女的盆底肌肉收缩力较正常妇女明显降低，其主要与Ⅰ类、Ⅱ类盆底肌收缩功能不足有关，表明盆底肌肉收缩乏力是引起PFD的重要原因[37]。可见，盆底肌肉结构形态及功能的改变是PFD发生发展的重要因素。

2.3维生素D水平与PFD PFD的发生与盆底功能密切相关，而人体维生素D水平可能通过影响盆底肌肉功能导致PFD的发生。Dallosso等[38]于2004年使用问卷和食物频率调查表收集了6 371名妇女的泌尿相关症状和饮食基线数据，首次证明了维生素D的营养状况与PFD密切相关。此外，一项关于纳入7项研究包括3 219名女性的Meta分析显示，PFD妇女的平均血清维生素D水平显著低于健康女性，表明维生素D水平与PFD显著相关[5]。

2.3.1维生素D缺乏 维生素D不足或缺乏会使PFD的发生风险增加。一项研究对47名PFD女性和87名健康女性的血清25-羟维生素D水平进行了分析，结果显示，PFD组维生素D缺乏女性比例高于对照组，表明女性血清维生素D水平与PFD的患病率成反比，维生素D水平不足或缺乏的妇女发生PFD的风险更高，且PFD的患病率可能受到VDR基因型变化的影响，VDR基因中的两个多态性(即VDR基因ApaI位点和VDR基因BSMI位点)可能导致维生素D水平不足的妇女PFD患病率增加[6]。另外，对于女性绝经后及孕期两个特殊时期，有研究指出维生素D不足可能会增加绝经后及产后女性PFD的发生风险，如Navaneethan等[39]的研究显示，绝经后妇女发生维生素D缺乏的概率高达77.5%，故提出维生素D缺乏是绝经后妇女发生PFD的一个重要诱发因素。一项对孕妇产前维生素D水平与产后盆底肌力关系的研究显示，与产前非维生素D缺乏妇女相比，产前维生素D缺乏妇女分娩8周后平均盆底肌力显著降低，从而提出产前维生素D缺乏可能通过影响盆底肌力导致产后PFD[40]。李林等[41]研究也证实，产前维生素D缺乏可能会导致产后PFD的发生。因此，除了妊娠和分娩过程产生的机械和神经创伤外，影响盆底肌肉力量的其他因素也有助于PFD的发展，孕妇缺乏维生素D可能通过减少盆底肌力而有效地促进产后PFD的发展。

2.3.2维生素D充足 较高的维生素D水平可以降低PFD的发生风险。Badalian和Rosenbaum[42]调查提出，年龄为20岁以上的未怀孕女性中25-羟维生素D不足者高达82%，且无论年龄大小，随着维生素D水平的升高，女性患PFD的风险会逐渐降低，故提出较高的维生素D水平与降低女性盆底疾病的发生风险有关。此外，一项对女性的饮食营养素与膀胱过度活动症状关系的前瞻性研究显示，摄入较高水平维生素D的女性发生过度活动性膀胱综合征的风险较低[36]。因此，较高的维生素D水平可能是预防PFD发生的保护性因素。

可见，维生素D水平与女性PFD之间可能存在密切联系。维生素D缺乏可能通过某些病理生理途径影响骨骼肌细胞的功能及VDR在盆底骨骼肌的表达，导致盆底肌肉功能失调，从而促进PFD的发生；相反，正常或较高水平的维生素D对PFD可能具有一定的预防作用。

3 补充维生素D对PFD治疗的临床意义

临床上关于PFD的治疗，主要包括手术治疗与非手术治疗，目前PFD非手术治疗的研究大多集中在盆底肌肉锻炼(凯格尔训练)方面，而对于药物辅助治疗研究较少。部分研究显示，维生素D对PFD的治疗有一定作用。如在观察性研究中，Badalian和Rosenbaum[42]的调查显示，较高的维生素D水平与PFD的风险降低相关，表明对绝经前和绝经后妇女进行维生素D水平不足和缺乏的治疗可以改善盆底肌肉的力量，并可能降低PFD的发病率。在干预性研究中，有文献报道，维生素D缺乏的SUI女性通过补充维生素D后SUI症状显著改善[43]。另一项研究报道了在60例Ⅰ期或Ⅱ期SUI女性患者中，维生素D不足者高达80%，并将这些患者分为两组，结果显示维生素D联合雌激素治疗的效果明显优于单一雌激素治疗[44]。由此提出，雌激素联合维生素D治疗是Ⅰ期、Ⅱ期SUI患者的推荐治疗方案。

此外，盆底肌肉锻炼是PFD非手术治疗的主要方法之一，其主要通过自主收缩以肛提肌为主的盆底肌肉，从而达到强化肌肉功能的目的。盆底肌肉锻炼对产后PFD有一定的预防及治疗作用，其在某种程度上极大降低了正常女性发展为PFD患者的风险[45]。2019年，英国国家卫生与临床优化研究所发布了关于女性尿失禁与盆腔器官脱垂的管理指南[46]，提出对于SUI或混合型尿失禁的女性患者，一线治疗方案为至少进行为期3个月的盆底肌肉锻炼；对于盆腔器官脱垂患者，POP-Q评分1度或2度的症状性脱垂女性，首选治疗方案为进行盆底肌肉锻炼至少16周。当维生素D不足时，骨骼肌无力可能会导致肛提肌、尿道括约肌或肛门外括约肌功能低下，而足够水平的维生素D可增加骨骼肌效率，因此维生素D水平可能会影响PFD患者盆底肌肉锻炼的成功率。

综上可知，维生素D和盆底功能之间有密切的潜在联系。对于维生素D不足或缺乏的PFD患者，补充维生素D治疗提供了一种低成本、新型的选择，且口服维生素D简单、方便，安全、经济。但目前关于PFD患者补充维生素D的前瞻性研究较少，因此需要更多前瞻性研究来证明维生素D补充剂是否有助于预防和治疗PFD，以及对于PFD患者维生素D联合盆底肌肉锻炼的治疗效果是否优于单一盆底肌肉锻炼。此外，对于产前维生素D缺乏的妇女补充维生素D能否预防产后PFD的发生也需进一步研究证实。

4 小 结

PFD患者中维生素D水平不足者比例较高，且维生素D水平较低者PFD发生风险相对较高，因此维生素D的不足与缺乏在PFD的发生、发展过程中可能发挥重要作用，今后维生素D水平或许能成为预测PFD发生、发展及预后的生物学指标，以便对PFD患者进行早期干预。因此充分认识维生素D与PFD之间的关系，了解两者是否存在合理的致病机制以及能否通过早期干预或后期针对维生素D不足的补充而起到预防和治疗PFD的作用，对于临床给予这类患者最大的治疗效果具有非常重要的意义。