奥沙利铂联合卡培他滨对结肠癌术后辅助化疗的临床疗效及血清CD3+、CD4+、CD8+水平的影响

钟锋，张霄程

(河北医科大学附属医院 廊坊市人民医院普外科，河北 廊坊 065000)

结肠癌是临床常见的消化道肿瘤，好发于结肠与乙状结肠交界处，其发病率居我国消化道肿瘤的第2位，死亡率居恶性肿瘤的第5位，且近年来其发病率呈明显上升趋势，对患者及其家庭与社会均造成沉重负担[1]。目前结肠癌以手术治疗为主，但该病早期症状不典型，多数患者就诊时已进入进展期，单纯以手术治疗效果不佳，术后需配合辅助化疗以预防肿瘤的复发和转移[2]。奥沙利铂与卡培他滨是临床常用的广谱化疗药物，其中奥沙利铂是第3代铂类抗癌药，在抗癌及安全性方面较传统的顺铂具有更大优势；卡培他滨是新型的氟尿嘧啶类抗癌药物，与多种抗肿瘤药物均有协同作用[3-4]。临床研究证实，在卡陪他滨的基础上增加奥沙利铂对晚期结肠癌患者具有良好的治疗效果，不良反应发生率较低，且联合治疗能有效延长患者的生存时间[5-6]。本研究旨在探讨奥沙利铂联合卡培他滨对结肠癌术后辅助化疗的疗效及血清T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平的影响，以为结肠癌患者术后辅助化疗方案的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月至2016年6月在廊坊市人民医院接受手术治疗的88例结肠癌患者作为研究对象，按照随机数字法分为对照组和观察组，各44例。纳入标准：①均实施手术治疗，术后病理检测确诊为结肠癌，符合《结直肠癌诊疗规范(2010年版)》[7]中结肠癌的诊断标准；②病理分期为Ⅱ～Ⅲ期，且存在高危因素[8]。排除标准：①合并其他器官恶性肿瘤者；②存在严重的心、肝、肾等重要器官功能障碍者；③妊娠期、哺乳期女性。其中，对照组男25例、女19例；年龄33～85岁，平均(55.3±10.2)岁；病理分期：Ⅱ期25例、Ⅲ期19例。观察组男24例、女20例；年龄35～86岁，平均(56.5±10.5)岁；病理分期：Ⅱ期23例、Ⅲ期21例。两组患者的性别、年龄、病理分期等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经廊坊市人民医院医学伦理委员会批准，患者及家属均签署了知情同意书。

1.2治疗方法 对照组予以卡培他滨(上海罗氏制药有限公司生产，批号：SH 20140225)辅助化疗，餐后30 min内水吞服，每次1 250 mg/m2，每日2次，连续用药14 d后停药7 d，21 d为1个疗程，共治疗3个疗程。

观察组在对照组的基础上联合应用奥沙利铂(深圳海王药业有限公司生产，批号：141223)辅助化疗，每次130 mg/m2，每日1次，混合0.5%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注，滴注时间3～6 h，用药后停药20 d，21 d为1个疗程，卡培他滨服用方法同对照组，共治疗3个疗程。

1.3观察指标及疗效判断标准 ①临床疗效。化疗后(化疗疗程结束后2周)，根据《实体瘤疗效评价标准(RECIST)指南1.1版(北京，2009)》[9]中的疗效判断标准分为缓解：靶病灶完全消失，且维持时间>4周；部分缓解：靶病灶最大直径之和减少>30%，且维持时间>4周；疾病稳定：靶病灶最大直径之和缩小≤30%或增加<20%；疾病进展：靶病灶最大直径之和增加≥20%或出现新发病灶。总有效率=(缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。②血清T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+水平。分别于化疗前、化疗后(化疗疗程结束后2周)抽取患者外周空腹静脉血4 mL，以离心半径20 cm、3 000 r/min离心10 min，留取上层血清，采用FACSCalibur流氏细胞仪(美国BD医疗器械有限公司生产)检测患者外周血清CD3+、CD4+、CD8+水平。③肿瘤标志物水平。分别于化疗前、化疗后(化疗疗程结束后2周)抽取患者外周空腹静脉血6 mL，分两等份于干燥试管和含有乙二胺四乙酸作抗凝剂的试管，均以离心半径20 cm、2 000 r/min离心20 min，留取上层血清，采用AXYM免疫自动分析仪(美国雅培制药有限公司生产)检测癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原(carbohydrate antigen，CA)125、CA199水平，所有操作均严格按照按试剂盒说明书进行。④观察并记录两组患者化疗期间肾功能异常、骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性、脱发等不良反应的发生情况。⑤两组患者术后前2年，每3个月随访1次，后每6个月随访1次，共随访3年，观察并记录两组患者的无进展生存率。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组的总有效率高于对照组[75.0%(33/44)比54.5%(24/44)](χ2=4.034，P=0.045)，观察组的临床疗效优于对照组(Z=6.501，P=0.011)。见表1。

表1 两组结肠癌患者的临床疗效比较 (例)

2.2两组血清CD3+、CD4+、CD8+水平比较 化疗前，两组的血清CD3+、CD4+、CD8+水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后，两组的血清CD3+、CD4+水平高于化疗前，且观察组高于对照组；血清CD8+水平低于化疗前，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组结肠癌患者化疗前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平比较

2.3两组肿瘤标志物水平比较 化疗前，两组的CEA、CA125及CA199水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。化疗后，两组的CEA、CA125及CA199水平均低于化疗前，且观察组低于对照组(均P<0.05)。见表3。

表3 两组结肠癌患者化疗前后的肿瘤标志物水平比较

2.4两组不良反应发生情况比较 两组的肝功能异常、骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性、脱发的发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组结肠癌患者的不良反应发生率比较 [例(%)]

2.5两组患者的生存情况比较 术后随访3年，观察组失访2例，对照组失访2例，Kaplan-Meier生存分析结果显示，观察组中位生存时间为24个月，对照组为22个月，两组患者术后的无进展生存曲线比较差异有统计学意义(χ2=2.894，P=0.004)。见图1。

图1 两组结肠癌患者的无进展生存曲线

3 讨 论

结肠癌术后配合辅助化疗是必要手段，以手术为主、辅助化疗的综合治疗方案已被纳入诊疗规范[10]。目前化疗联合用药虽可有效抑制肿瘤的复发、转移，延长患者的生存时间，但多数化疗药的细胞毒性大、不良反应较多，患者往往因无法耐药而中断化疗，无法获得满意的效果[11]。当前抗肿瘤的化疗药物种类繁多，何种化疗方案具有良好的抑癌作用，且细胞毒性作用稳定，是临床选择的难点。

卡培他滨是结肠癌辅助化疗药物之一，可干扰RNA的加工与蛋白质的合成，促进肿瘤细胞的凋亡[12]。奥沙利铂是一种新型抗肿瘤药，可拮抗DNA的复制和转录获得抗肿瘤的作用[13]。本研究中，观察组的总有效率高于对照组，说明奥沙利铂联合卡培他滨用于结肠癌术后辅助化疗的疗效优于单用卡培他滨。本研究结果还显示，化疗后，两组的CEA、CA125及CA199水平均降低，且观察组低于对照组(均P<0.05)；Kaplan-Meier生存分析结果显示，观察组中位时间为24个月，对照组中位时间为22个月，两组患者术后的无进展生存曲线比较差异有统计学意义(P<0.01)，说明奥沙利铂联合卡培他滨用于结肠癌术后辅助化疗具有较好的抑癌作用，且能提高患者的生存率。分析原因可能为卡培他滨对肿瘤组织有靶向作用，经口服吸收后可将肿瘤组织内的胞苷脱氨酶转化为5′-脱氧-5′氟尿苷，通过提高组织内的氟尿嘧啶而起到抗肿瘤作用，且对机体正常细胞损伤较小。奥沙利铂是极为稳定的络合物，其水溶性是顺铂的8倍，与顺铂无交叉耐药性且毒性低于顺铂，具有活性强、水溶性好、毒性低的特点[14-15]。两种药物联合通过协同的药理作用，可获得更好的抑癌效果，更利于抑制肿瘤的复发与转移，从而提高整体生存情况。

此外，结肠癌的发生、发展与机体的免疫功能有密切关系，T淋巴细胞作为人体细胞免疫的主要效应细胞，在控制肿瘤细胞的生长中具有重要作用[16]。CD3+、CD4+能介导免疫反应，并辅助体液免疫，刺激细胞毒性T细胞、自然杀伤细胞和B淋巴细胞发挥抗肿瘤作用[17]；CD8+属于细胞毒性T细胞，具有特异性的杀伤活性，对免疫应答有重要的负调节功能[18]。结肠癌患者因肿瘤细胞的生长，机体免疫功能下降，存在CD3+、CD4+水平降低及CD8+水平升高的情况。本研究结果显示，化疗后两组患者的血清CD3+、CD4+水平升高，且观察组高于对照组；CD8+水平降低，且观察组低于对照组，与冯勇军等[19]的研究结果一致，证实奥沙利铂联合卡培他滨较单用卡培他滨，可更好地调节CD3+、CD4+、CD8+水平，改善免疫功能。

同时，本研究中两组的肾功能异常、骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性、脱发发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，证实奥沙利铂联合卡培他滨用于结肠癌术后辅助化疗的安全性好，与相关文献报道[20-21]结果相似。但本研究样本量较少，研究结果受患者个体差异、肿瘤进展情况等因素影响，未来仍需进一步研究证实。

综上所述，奥沙利铂联合卡培他滨对结肠癌术后辅助化疗具有良好的临床疗效，并可改善血清CD3+、CD4+、CD8+水平，且安全性好，可作为结肠癌患者辅助化疗的首选。但需根据患者的具体情况，严格把握化疗适应证，并密切注意患者的不良反应发生情况，以获得最佳治疗效果。