青钱柳降血糖作用及其在辅助降血糖代用茶开发上的应用前景

刘 均，李 强，谭 蓉

中华全国供销合作总社 杭州茶叶研究院/浙江省茶资源跨界应用技术重点实验室，浙江 杭州 310016

代用茶（Herbal tea）是指采用除茶（Camellia sinensisL.O.Kunts）以外、由国家行政主管部门公布的可用于食品的植物的芽叶、花及花蕾、果（实）、根茎等为原料，经加工制作、采用类似茶叶冲泡（浸泡或煮）的方式供人们饮用的产品[1]。截止目前，国家卫计委发布的药食两用植物已达110种，如菊花、蒲公英、木瓜、玉竹、决明子、金银花、枸杞、桑叶等；新食品原料113种，如茶树花、辣木叶、竹叶黄酮、枇杷叶等；明确作为普通食品使用的有48种，如沙棘叶、牛蒡根、冬青科苦丁茶等。

青钱柳（Cyclocarya paliurus，CP），别名摇钱树、青钱李、山麻柳等，属于胡桃科、青钱柳属植物，乃冰川世纪幸存下来的珍稀树种，仅存于中国。2013年，国卫办食品函〔2013〕31号文将青钱柳纳入新食品原料管理。当前科学研究表明，青钱柳具有降血糖、降血脂等功能[2]，其在辅助降血糖代用茶开发应用上市场前景广阔。本文分别综述了青钱柳及其提取物对血糖的影响、降血糖功能活性物质基础与青钱柳多糖（CPP）、青钱柳黄酮（CPF）、青钱柳三萜酸（CPT）等主要功能活性物质降血糖及其作用机制以及青钱柳配方配伍在辅助降血糖代用茶开发上的应用研究等方面的研究进展。

1 青钱柳及其提取物的降血糖作用

青钱柳及其水提取物改善机体抗氧化水平和调节血脂平衡。卢振华[3]研究发现，青钱柳可以显著降低糖尿病大鼠血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和丙二醛（MDA）含量，显著增强超氧化物歧化酶（SOD）活性，并呈剂量依赖效应。陈旺等研究发现，青钱柳水提物（CPAE）能够明显降低空腹血糖（FBG），显著降低血清中TC、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和TG含量[4]。

青钱柳水提物改善胰岛素抵抗可能与炎症通路及胰岛素通路相关蛋白的表达调控有关[5]。青钱柳水提物可以显著降低FBG、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）、脂肪酸合成酶（FAS）蛋白及mRNA的表达，显著增加肝脏磷酸化胰岛素受体底物1（P-IRS1）/胰岛素受体底物1（IRS1）蛋白比值以及IRS1蛋白mRNA的表达[6]。此外，青钱柳水提物可以显著降低骨骼肌中游离脂肪酸、炎症通路蛋白IκB激酶（IKK）、核转录因子κB（NF-κB）、c-Jun氨基端激酶1（JNK1）含量，显著增加IRS1、P-IRS1、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）、糖原合成酶表达量及糖原含量。综合表明青钱柳水提物改善胰岛素抵抗可能与改善炎症通路、胰岛素通路及糖原合成相关蛋白的表达有关[7,9-10]。

青钱柳水提物保护胰岛细胞可能与抑制β细胞凋亡有关[11]。有研究发现，青钱柳水提物可以降低糖尿病模型大鼠FBG和曲线下面积（AUC）值及胰腺FFA、可溶性细胞凋亡因子（Fas）、可溶性细胞凋亡因子配体（Fasl）、活化半胱氨酸蛋白酶8（Caspase 8）含量以及总JNK1和磷酸化JNK1的表达量，表明青钱柳水提物降血糖可能与抑制胰腺β细胞凋亡有关[12-13]。此外，青钱柳水提物可以改善糖耐量，上调胰腺组织中与细胞循环、细胞凋亡的负调控以及糖代谢等过程，下调胰岛素抵抗通路、化学致癌通路等过程，干预miR-200-3p、miR-375-3p和转录因子Hes1等表达，上调DNA损伤诱导转录因子4、成纤维细胞生长因子21等与胰腺细胞功能、存活相关的关键基因的表达[14-15]。

青钱柳水提物保护肝脏并影响肝脏代谢。肝脏在糖脂代谢中发挥重要作用，研究发现，青钱柳水提物处理后下调了肝脏组织中与脂肪酸代谢、化学致癌通路、依赖于细胞色素P450的异物代谢等过程，同时还下调了miR-100-3p、miR-200a-3p、miR-221-5p和 miR-375-3p的表达，表明青钱柳水提物可以改善异常代谢来预防糖尿病[14-15]。

另有研究发现，青钱柳水提物和青钱柳醇提物均明显降低糖尿病实验模型动物血糖值，改善糖耐量，减缓体重降低，抑制餐后血糖的快速上升，但青钱柳醇提物降糖效果优于青钱柳水提物[16-17]。

2 青钱柳的功能活性物质

2.1 青钱柳的功能活性物质基础

青钱柳中降血糖功能活性成分丰富、复杂，主要含有萜类、黄酮类、甾体类、鞣质、有机酸、生物碱及多糖类等化学成分[18-19]。其中，黄酮类与多糖类降血糖作用研究已有诸多报道[20-23]。此外，有研究发现青钱柳中的苯甲酸衍生物、三萜类化合物与齐墩果酸等也具有降糖活性，其调控途径可能通过抑制α-葡萄糖苷酶和抑制糖原磷酸化酶活性来实现的[24]。另青钱柳中的2-氨基-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸、没食子酸、香草酸、齐墩果酸、β-香树脂醇、a-乳香酸、β-香树脂酮、β-乳香酸和3β-O-反式-咖啡酸-19-烯-28-齐墩果酸等对α-葡萄糖苷酶活性、糖原磷酸化酶活性也都有抑制作用。其中，2-氨基-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸和没食子酸的抑制作用最强，对α-葡萄糖苷酶的抑制活性强于阿卡波糖，对糖原磷酸化酶的抑制活性与咖啡因相当。综合化合物的结构来看，苯甲酸衍生物的羧基可能是抑制α-葡萄糖苷酶活性及糖原磷酸化酶活性的重要基团[25-27]。

2.2 青钱柳的主要功能活性物质

2.2.1 青钱柳多糖

青钱柳多糖保护胰腺可能与抗氧化、清除自由基和抑制凋亡有关。研究发现青钱柳水提物可以显著降低血糖值，红外光谱检测发现青钱柳水提物中显示出典型多糖吸收特征[28]。青钱柳多糖可以明显改善胰岛细胞形态及结构，降低坏死细胞及炎性细胞数量[20-21]。此外，青钱柳多糖对CCl4、H2O2等诱导的肝脏脂质氧化和氧自由基损伤有缓解作用。青钱柳多糖还能显著增加小鼠脾脏和肾脏的湿重，促进受损胰岛细胞恢复和胰岛素分泌，且高剂量组作用效果与阳性药物二甲双胍相当[22]。青钱柳多糖可抑制糖尿病大鼠胰腺Bax表达，提高Bcl-2表达，促进胰腺细胞再生。

青钱柳多糖改善糖尿病可能与菌群调节有关。青钱柳多糖可增加疣微菌科属UCG-005有益菌，促进粪便短链脂肪酸排泄；可通过营养代谢（氨基酸和嘌呤）和能量代谢（TCA循环）调节建立肠道上皮细胞对炎症的防御，并作为益生元促进微生态平衡来改善宿主的健康状态[29]。

2.2.2 青钱柳黄酮

青钱柳黄酮降血糖可能与促进增加血糖去路和减少葡萄糖来路有关。研究发现，青钱柳黄酮可显著降低糖尿病模型鼠血糖值，效果与格列本脲阳性药物相当[23]。青钱柳多糖和青钱柳黄酮均可显著增加细胞葡萄糖和单位细胞葡萄糖的消耗量，抑制α-葡萄糖苷酶活性，且青钱柳黄酮与α-葡萄糖苷酶亲和性非常高，仅反应0.5 min时抑制率达5%以上，推测抑制作用属于非竞争性抑制，同时抑制效果呈剂量依赖效应[30-31]。

青钱柳黄酮可影响肠道菌群微生态平衡。肥胖是导致代谢综合征的主要因素，同时也是引起糖尿病的主要病因。研究发现，C青钱柳黄酮可显著降低肠道菌群厚壁菌门/拟杆菌门的比值，增加氨基酸、细菌双组分系统、ATP结合盒转运蛋白等生物合成相关基因的表达，表明青钱柳黄酮可能具有益生元活性对调节菌群微生态平衡有益[32]。

2.2.3 青钱柳三萜酸

青钱柳三萜酸通过IRS/PI3K/蛋白激酶（Akt）和AMPK-p38等信号通路途径改善胰岛素抵抗。青钱柳三萜酸可使高糖诱导的胰高糖素瘤细胞株细胞的胰高血糖素的分泌量减少，增加胞内IRS1、PI3K和Akt的基因表达和磷酸化水平，饲喂渥曼青霉素（PI3K抑制剂）后结果发生逆转，表明青钱柳三萜酸具有改善胰岛素抵抗作用，且可能与激活IRS/PI3K/Akt信号通路有关[33]。此外，青钱柳三萜酸可增加胰岛素刺激3T3-L1脂肪细胞和C2C12肌管对葡萄糖的摄取量以及激活AMPK-p38途径增强脂肪细胞的胰岛素敏感性[34]。

青钱柳三萜酸保护肾脏可能与自噬作用减轻肾损伤有关。青钱柳三萜酸可显著降低血清白蛋白、肌酐和尿素氮含量，改善系膜基质升高和肾小球纤维化，显著增加AMPK磷酸化水平，降低其下游效应因子mTOR的磷酸化，经AMPK抑制剂Dorsomorphin dihydrochloride处理后LC3-II的表达受到抑制，表明青钱柳三萜酸可能通过AMPK-mTOR自噬调控途径可改善肾损伤[35]。

3 青钱柳配伍在辅助降血糖代用茶开发上的应用

张浩等[36]通过对比发现富硒青钱柳多糖降糖效果和促进血脂平衡效果均要强于青钱柳多糖组，表明富硒青钱柳多糖具有更强的血糖调节能力。

乔峰等[37]以青钱柳水提物与抗性糊精复配，研究发现复配组可以显著降低餐后0.5 h和2 h血糖和AUC值，且血糖调节能力要显著强于单独处理组，表明两者联用血糖调节能力增强。高飞等[38]研究发现青钱柳与葛根复方可以显著降低血糖与AUC值及HOMA-IR，显著增加胰岛素含量以及修复胰岛细胞损伤，表明两者联用降血糖功效显著。盛雪萍等[39]研究发现，青钱柳和桑叶复配可以明显降低血糖、改善糖耐量和胰腺组织受损状态，另外还可以降低TC、LDL-C、尿素氮和肌酐含量。

李东山等[40-41]以富硒青钱柳水提取物、发酵虫草菌粉、枸杞提取物、茯苓提取物等制成富硒青钱柳组方，研究发现组方可以显著降低血糖值，与阳性疗药物消渴丸相当，另外还提高SOD和GSH-Px活力，且呈剂量依赖效应。

李榛[42]以CP、杜仲叶、绿茶（CP∶杜仲叶 ∶ 绿茶 =7∶1∶2）制成青钱柳复方，研究发现复方醇提物和水提物浓度在低浓度时对前脂肪细胞的增殖均有促进作用，在高浓度存在极显著抑制作用，甚至引起细胞凋亡；另外糖尿病小鼠试验表明该复方降血糖功效显著，且效果优于二甲双弧炎性治疗药物。

林彩霞[43]以青钱柳、高良姜、桑叶、苦瓜、木瓜和蒲公英制成青钱柳袋泡茶，研究发现可以改善糖尿病大鼠“三多一少”病症，显著降低FBG、空腹血清胰岛素、稳态胰岛抵抗指数、AUC、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、尿素氮、肌酐、血清FFA、血浆抵抗素和瘦素，显著增加ISI及体重；显著降低IRS2、PI3K p85、Akt2和AMPKα2等mRNA的表达，显著增加IRS2、PI3K p85、p-Akt、Akt和AMPKα等蛋白表达量，表明该复合组方可以增加胰岛素敏感性、改善肝肾功能、调节血脂稳定，其调节机制可能与PI3K/Akt信号通路激活有关。

谌梦奇等[44]以人为对象，以青钱柳与十余种中药配伍构建降糖组方，同时用青钱柳、党参、黄芪、淮山、菊花、枸杞等制成保健茶，研究发现降糖组方与保健茶联用可以有效降低治疗糖耐量下降者和轻2型糖尿病患者的血糖，降糖有效率达到73.3%，控制率在53% ～ 60%；另外，在此基础上联用二甲双弧可以有效治疗降糖药已耐受的2型糖尿病人，降糖有效率88.6%，控制率达74.3%。

有研究发现，以青钱柳、石斛、玉竹、桑白皮等制成青钱柳组方可以显著降低血糖与AUC值及HbA1c含量，增加血清胰岛素含量，减轻胰岛组织损伤，表明组方可促进胰岛素分泌，改善糖耐量受损，减轻胰岛β细胞损伤[45]；以青钱柳、石斛、桑白皮和陈皮（1∶1∶0.7∶0.3）制成青钱柳组方可以明显降低HOMA-IR，明显增加肝糖原、肌糖原含量和胰岛素敏感指数，且呈剂量依赖效应，表明复方可以改善胰岛素抵抗增加葡萄糖消耗量[46]；以青钱柳、石斛、桑白皮和陈皮复配的青钱柳组方可以增加糖尿病大鼠体重、血清SOD、GSH-Px活性和胰岛素含量，降低HbA1c、IL-1β和TNF-α水平，表明组方保护胰岛组织可能与增强抗氧化和抗炎作用有关[47]；以青钱柳、石斛、桑白皮和陈皮等制成青钱柳组方可以显著降低FBG，增加肝糖原含量，减少胰岛细胞凋亡，降低肝脏脂质堆积；另外组方还下调了胰腺中NF-κB和Bax基因的表达以及下调了肝脏中非酒精性脂肪肝、糖原异生等过程，上调了胰腺中胰岛素合成基因Ins1、Ins2和抗凋亡基因Bcl2以及肝脏中与脂肪酸代谢、PPAR信号通路、肝脏发育和器官再生等过程，表明组方通过抑制细胞凋亡、减少肝脏组织的脂肪堆积、减少糖异生、增加糖原合成来预防糖尿病[14,48-49]。

4 展望

综上，青钱柳降血糖作用显著，青钱柳的降糖功能活性物质基础研究较为全面，青钱柳多糖、青钱柳黄酮、青钱柳三萜酸等物质在降血糖方面发挥着重要作用，青钱柳降血糖的作用机制研究也已经从整体、组织细胞水平深入到了分子基因组学及其转录后调控表达水平研究；此外，青钱柳配方配伍辅助降血糖研究也已起步，且取得了良好效果。但当前青钱柳的降血糖研究主要以水提物为主，醇提物等对血糖的影响研究较少，且干预机制深度研究明显不足。青钱柳水提物或者青钱柳醇提物中内含的功能活性成分均具有降血糖作用，醇提物中富含的功能活性成分可能降血糖效果更优，但具体成分差异尚缺乏系统研究。再者，青钱柳提取物对血糖的干预机制研究较多，但单一成分如CPP、CPF或CPT等对血糖的影响机制方面尚缺乏系统研究，而且在临床人群研究方面也有待加强；此外，青钱柳单饮产品在口感等方面还存在明显缺陷，青钱柳泡饮后具有回甘特点，但并不能掩饰或者覆盖其浓烈清苦味，且药味十足；以青钱柳为对象开发的代用茶饮，并不是作为药饮使用，尚很难满足消费新需求，需要加强味觉和口感成因分析研究，力争在加工方式、口感复合上有所突破，切实改善、提升产品的口感并丰富产品内涵；还有，目前个性化消费需求比较旺盛，除传统泡饮方式外，还需要加强新产品研发，着力提升打造核心产品，衍生个性化形式产品和附加值产品，提升产业经济效益，传播健康福音。