致敏过程中CD8+效应T细胞分化缺失介导非小细胞肺癌的免疫检查点阻断抗性

在非小细胞肺癌（NSCLC）中，对于免疫检查点抑制剂的反应与产生γ-干扰素的肿瘤浸润性CD8+T细胞诱导的程序性细胞死亡配体1表达有关。然而，并不是所有CD8+T细胞浸润的肿瘤都会对ICB产生反应，对这种T细胞浸润的NSCLC中ICB耐药性机制知之甚少。研究人员使用原位NSCLC小鼠模型研究ICB难治性的CD8+T 细胞反应，单细胞RNA 测序显示，肺癌特异的肿瘤浸润CD8+T 细胞表现出克隆性扩增，但缺少与效应T 细胞和耗竭T 细胞反应相关的基因表达，提示肿瘤浸润CD8+T 细胞经历了一个不同于传统T 细胞耗竭的分化程序。这种肺癌特异性T 细胞功能障碍程序是在纵隔淋巴结致敏的早期建立的，其特点是增殖旺盛，但效应T 细胞和耗竭T 细胞特性上调失败。有趣的是，NSCLC 患者的CD8+T 细胞表达了类似的基因表达程序，这与传统的T 细胞耗竭不同。给予重组白细胞介素-2（IL-2）和IL-12 足以恢复效应T 细胞的分化并诱导KP 肺部肿瘤的控制。这些发现表明，纵隔淋巴结中T 细胞致敏期间激活的CD8+T 细胞分化轨迹限制了CD8+T细胞对ICB的反应，因此可能导致T细胞浸润的NSCLC亚群中ICB药物的失败。