HER2-HER3-NRG1β复合物的结构揭示了动态二聚体界面

人表皮生长因子受体2（HER2）和HER3在与生长因子神经调节蛋白-1β（NRG1β）结合后，形成一种有效的致癌异基因复合物。在没有任何复合物结构的情况下，HER2和HER3相互作用的机制仍然未知。在一项研究中，研究人员分离了NRG1β结合的近全长HER2-HER3 二聚体，并使用冷冻电镜重建了细胞外结构域模块，揭示了HER2-HER3 二聚化界面意外的动力学过程。研究发现NRG1β结合的HER3 的二聚化臂未被解析，因为载脂蛋白HER2 单体没有经历建立HER3 二聚化臂结合囊所需的配体诱导的构象变化。在致癌细胞外结构域突变体HER2（S310F）的结构中，观察到与稳定二聚化界面的HER3二聚化臂的代偿性相互作用。HER2-HER3 和HER2（S310F）-HER3 均保留与HER2 导向的治疗性抗体曲妥珠单抗结合的能力，但突变复合物不与帕妥珠单抗结合。HER2（S310F）-HER3-NRG1β-曲妥珠单抗Fab 复合物结构表明受体二聚体发生构象变化以适应曲妥珠单抗。因此，与致癌突变类似，治疗药物利用了HER2-HER3异二聚体的内在动力学。单配体HER2-HER3 异二聚体的独特特征强调了二聚化界面对配体占有的变构感知，并解释了为什么HER2的胞外结构域不会通过典型的活性二聚体界面进行同源结合。