与KRAS（G12C）抑制抗性相关的多种变化

KRAS（G12C）非活性状态选择性抑制剂显示出30%～40%的应答率，可导致肺癌患者大约6个月的中位无进展生存期。抗这些全球首款突变GTPase 抑制剂的遗传基础仍在研究中。在这里，研究人员评估了43名接受KRAS（G12C）抑制剂索托拉西布治疗的患者治疗前和治疗后的配对标本。在27名患者中观察到多种治疗紧急改变，包括KRAS，NRAS，BRAF，EGFR，FGFR2，MYC 和其他基因的改变。在临床前患者来源的异种移植物和细胞系模型中，对KRAS（G12C）抑制的抗性与KRAS（G12V 或G13D）、NRAS（Q61K 或G13R）、MRAS（Q71R）和/或BRAF（G596R）的低等位基因频率热点突变相关，反映了在患者身上的观察结果。同基因谱系中的单细胞测序确定了与KRAS（G12C）相同细胞中的次级RAS 和/或BRAF 突变，它们绕过了抑制而不影响靶失活。ERK 信号传导中间产物的遗传或药理靶向，增强了G12C 抑制剂在获得性RAS或BRAF 突变模型中治疗的抗增殖作用。因此，该研究表明，G12C 抑制剂治疗期间出现了多个亚克隆事件的异质性耐药模式。研究队列中的一部分患者获得了致癌KRAS、NRAS 或BRAF 突变，这种情况下的耐药性可能因ERK信号中间产物的共同靶向而延迟。这些发现值得在前瞻性临床试验中进行更广泛的评估。