连翘防治化疗性恶心呕吐的机制研究进展

赵耀中，聂克

（广东药科大学中药学院，广东广州 510006）

化疗性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是常见的化疗胃肠道不良反应，对肿瘤患者的生活质量及继续接受化疗的依从性产生极大的负面影响[1]。国内外的止吐指南推荐以5-羟色胺-3 受体（5-hydroxytryptamine-3 receptor,5-HT3R）拮抗药、神经激肽-1 受体（neurokinin-1 receptor,NK-1R）拮抗药和地塞米松联合用药防治CINV[2-4]。尽管止吐药物的研究取得较大的进展，但仍然存在不足之处，如伴有便秘、疲劳、头晕、乏力等不良反应[5]，而且高昂的治疗费用也会极大地增加患者的经济负担。因此，深入阐明CINV 的病理机制，从我国传统中药中开发安全有效、价廉易得的新型止呕药物具有重要的临床意义和社会效益。

连翘为木犀科植物连翘Forsythia suspensa（Thunb.）Vahl 的干燥果实，具有清热解毒、消肿散结、疏散风热之功[6]。连翘的止呕功效首次记载于日本汉医学家汤本求真所著的《皇汉医学》[7]。我国历代本草虽未记载连翘的止呕作用，但现代已有较多用连翘及含连翘的方剂治疗呕吐的临床报道[8-12]。此外，多项研究发现，连翘对催吐药引起的家鸽、犬、豹纹蛙、水貂等动物呕吐以及大鼠异食癖行为（啮齿类动物摄食高岭土等非营养物质的行为，可反映其恶心呕吐的程度[13]）具有明显的抑制作用，表明连翘具有一定的止呕作用[14-20]。本文通过查阅文献并结合本课题组的研究工作，总结归纳了连翘对化疗性恶心呕吐的止呕作用及其机制，以期为进一步阐明连翘止呕作用的物质基础和机制提供研究思路。

1 CINV的类型及发生机制

CINV 可以分为5 种类型：急性期呕吐、延迟期呕吐、预期性呕吐、爆发性呕吐和难治性呕吐[21]。若以呕吐发生的时间分类，CINV 主要分为急性期呕吐和延迟期呕吐。急性期呕吐发生在患者接受化疗后24 h 内，一般在化疗后5～6 h 达到呕吐高峰期；延迟期呕吐多发生在接受化疗24 h 后，呕吐症状可以维持数天并在72 h左右达到呕吐高峰期[22]。

CINV 的发生机制十分复杂，目前认为CINV 的发生主要与5-HT、P 物质（substance P,SP）、多巴胺（dopamine,DA）、组胺（histamine，His）等多种神经递质水平异常升高、激动相应的受体有关[23]。在这些神经递质中，又以5-HT和SP最为重要，二者是介导急性期呕吐和延迟期呕吐的关键神经递质。化疗药物通过刺激肠道嗜铬细胞（enterochromaffin cell,EC）释放5-HT，激动迷走神经末梢的5-HT3R，使迷走神经去极化，并将神经冲动传递至下丘脑中枢化学感受区（chemoreceptor trigger zone，CTZ）和呕吐中枢（vomiting center，VC），释放呕吐信号进而导致呕吐发生，急性期呕吐主要与5-HT水平异常升高有关[24-25]。在中枢神经系统中，化疗药物通过刺激SP 的合成释放，激动NK-1R 随后将神经冲动传递至CTZ 和VC，可以导致急性期和延迟期恶心呕吐的发生[26-27]。此外，化疗药物可以破坏胃肠道稳态导致胃肠道炎症和胃肠消化功能紊乱，对CINV的发生和病理发展产生重要影响[28-30]。

2 连翘防治CINV的机制研究

2.1 连翘通过干预5-HT/5-HT3R途径来防治CINV

5-HT 是介导CINV 发生的最重要的神经递质之一，体内约90%的5-HT 由肠道EC 细胞释放[31]。化疗药物通过刺激EC 细胞释放5-HT，激动肠道迷走神经末梢的5-HT3R，使迷走神经去极化，将呕吐信号传递至下丘脑呕吐反射区，导致呕吐的发生。因此，调控5-HT 的水平、阻断5-HT3R 是有效防治CINV的关键手段。

本课题组利用顺铂建立化疗性大鼠异食癖恶心呕吐模型，观察到连翘提取物小、中、大剂量（0.875、1.750、3.500 g/kg）水提取物对顺铂所致急性期呕吐具有显著的止呕作用，同时大剂量连翘水提取物还对延迟期呕吐具有治疗作用。通过机制研究发现，连翘提取物各剂量组均可以降低化疗大鼠血清、脑组织和肠道中5-HT及其代谢物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）的水平，下调化疗大鼠脑组织和肠道中5-HT3AR 的阳性表达水平，提示连翘可以通过降低化疗药物引起的5-HT 水平升高、阻断5-HT3R 来防治CINV，且具有剂量和时间依赖性[32-33]。此外，利用豚鼠离体肠管收缩实验，发现连翘水煎液可以显著抑制5-HT引起的肠管张力和振幅的增加，提示连翘的止呕作用可能与阻断5-HT受体有关[34]。

2.2 连翘通过减轻胃肠道炎症损伤来防治CINV

细胞毒化疗药物可以损伤胃肠黏膜上皮细胞，激活NF-κB 等炎症信号通路，促进多种炎症因子的转录释放，进而导致胃肠道炎症损伤[35-36]。越来越多证据表明，化疗药物引起的胃肠炎症损伤与CINV 的发生关系密切[28-29，37-39]。提示，通过减轻化疗患者的胃肠黏膜损伤可以在一定程度上减少CINV的发生。

连翘可以降低胃肠道内多种炎症因子的表达水平，具有显著的抗炎活性[40-41]。Youn 等[42]报道，连翘可以降低结肠炎模型小鼠的TNF-α、IL-6 等炎症因子的水平，减少上皮细胞坏死、减少炎症细胞浸润和黏膜肿胀，具有保护胃肠道的功能。本课题组利用顺铂建立化疗性大鼠异食癖恶心呕吐模型，发现顺铂诱导大鼠发生异食癖行为的同时激活NF-κB炎症信号级联反应，促进TNF-α、IL-1β和COⅩ-2 等炎症因子释放，COⅩ-2 的水平升高进一步导致PGE2 的水平升高，从而导致胃肠道炎症损伤。连翘水煎液可以抑制化疗大鼠的异食癖行为，降低大鼠血清中TNF-α、IL-1β和PGE2的水平、抑制胃肠组织中NF-κB 和COⅩ-2的阳性表达，提示连翘可以通过减轻胃肠道炎症损伤发挥抗炎止呕作用[43-44]。我们近期研究发现，连翘水提液可以抑制顺铂诱导的大鼠异食癖行为，其作用机制与抑制NLRP3炎症小体活化以及caspase-1、IL-1β、IL-18 的成熟和释放有关，表明抑制NLRP3炎症小体的激活是连翘发挥抗炎止呕作用的重要机制之一[45]。

2.3 连翘通过抗氧化作用防治CINV

肿瘤化疗会导致机体免疫力降低、诱导胃肠道氧化应激，进而导致恶心呕吐、肠道炎症、腹泻等严重的消化道毒副反应[46-48]。本课题组研究发现，顺铂可以刺激大鼠释放大量ROS，并降低大鼠血清超氧歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的水平，导致胃肠道损伤和恶心呕吐[49]。因此，CINV的发生与化疗药物诱导胃肠道氧化应激关系密切，抗氧化作用是防治CINV 的潜在手段。近年来，连翘的抗氧化活性得到广泛的关注。Qu 等[50]利用DPPH 自由基清除活性评价连翘的抗氧化作用，并从连翘中分离得到连翘苷和连翘酯苷两种具有抗氧化活性的化合物。Lu 等[51]利用体内和体外实验研究探讨了连翘80% 乙醇提取物、二氯甲烷（CH2Cl2）萃取部位及正丁醇萃取部位的抗氧化活性，体外实验结果观察到连翘80%乙醇提取物、CH2Cl2部位及正丁醇部位均具有明显的DPPH 自由基清除能力，其中CH2Cl2部位的清除能力最强，并从中分离得到连翘脂素、连翘苷、连翘酯苷A 等活性成分；体内实验结果表明连翘CH2Cl2部位可以提高大鼠血清、肝脏及肾脏中SOD、GSH、GSH-Px 等活性，降低丙二醛（MDA）的水平，提示连翘可能具有较好的抗氧化活性。

2.4 连翘通过调节胃肠动力防治CINV

胃肠动力是机体消化道生理功能，胃肠功能紊乱会导致胃肠动力障碍的发生[52]。化疗药物可以损伤胃肠黏膜，导致胃排空延缓、小肠推进异常、食欲不振和恶心呕吐等症状[22]。有学者[53]报道，缺乏呕吐反射的啮齿类动物，可以用“胃排空率”作为间接反映其恶心呕吐程度的指标。提示胃肠动力障碍可能是导致恶心呕吐的原因之一。

连翘可以通过改善化疗药物引起的胃肠动力障碍来发挥止呕作用。赵江红等[54]利用顺铂建立小鼠化疗性胃肠动力障碍模型，观察到连翘水煎液对化疗小鼠的小肠炭末推进亢进具有显著的抑制作用。左艇[55]观察了连翘对化疗小鼠胃肠运动功能的影响，发现连翘水煎液可以促进化疗小鼠的胃排空、降低胃泌素（GAS）的水平。本课题组研究发现，连翘改善化疗性胃肠动力障碍作用与调节胃动素（MTL）、GAS和生长抑素（SS）等胃肠激素水平有关[56]。进一步研究发现，连翘酯苷A 同样具有调节胃肠运动作用，作用机制与改善化疗小鼠胃肠激素紊乱、上调胃窦和回肠中乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性和蛋白表达、降低总一氧化氮合酶（tNOS）的活性和iNOS的蛋白表达水平相关[57]。此外，本课题组利用DA、肾上腺素（Adr）、阿托品（Atr）建立小鼠胃肠运动抑制模型，利用新斯的明建立小鼠胃肠运动亢进模型，观察到连翘水煎液可以加快DA、Adr 和Atr 引起的小鼠胃排空和小肠推进延缓，同时又可以减缓新斯的明引起的小鼠胃排空及肠推进亢进，提示连翘水煎液可以使紊乱的胃肠运动状态恢复到正常水平，具有双向调节作用，相关机制可能与阻断M 受体、DA 受体及肾上腺素受体等有关[58]；利用大鼠离体肠管收缩实验进一步验证了连翘水煎液对胃肠动力的双向调节作用[59]。

3 总结与展望

CINV 的病理机制十分复杂，目前认为主要涉及多种呕吐相关神经递质与受体之间的相互作用、胃肠道炎症损伤及胃肠运动功能紊乱等。目前的止呕药物如5-HT3R阻断药（昂丹司琼等）、NK-1R阻断药（阿瑞吡坦等）防治CINV 以阻断呕吐相关受体为主，而缺少对CINV 的胃肠道炎症机制的关注。胃肠炎症与CINV 的发生关系密切，因此，在常规治疗手段的基础上，开发具有改善肠道炎症损伤的多靶点止呕药物对有效防治CINV意义重大。

连翘是临床上常用的一种清热解毒中药，具有一定的抗炎止呕作用。水貂呕吐模型和大鼠异食癖模型证实了连翘防治CINV 的疗效确切，其止呕作用机制与阻断5-HT3R、改善胃肠运动功能和减轻胃肠道炎症损伤等有关。连翘的止呕作用确切，且价廉易得、毒副作用小，具有广泛的开发前景，但仍然有相关问题需要解决。一方面，连翘具有明显的抗炎止呕作用，但具体的作用机制仍待进一步研究阐明，后续研究可以继续深入挖掘连翘发挥抗炎止呕作用的药效物质基础，为进一步拓展CINV 的胃肠炎症机制提供理论依据。另一方面，目前有关连翘防治CINV 的研究多局限于动物实验，缺少大型临床研究数据，后续研究应该在动物实验研究结果的基础上，逐步开展临床研究以进一步明确连翘的临床疗效和安全性，以期为连翘的综合开发提供科学依据。