耐甲氧西林金黄色葡萄球菌研究进展

黄显晔，谢宇庭，张鹏宇

(1.黑龙江省大庆市杜尔伯特县畜牧技术服务中心，黑龙江 大庆 163000；2.黑龙江省齐齐哈尔市畜牧总站，黑龙江 齐齐哈尔 161006；3.黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院，黑龙江 齐齐哈尔 161000)

0 引言

随着抗生素的广泛使用，细菌的耐药性问题逐渐显现出来。其中，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-ResistantStaphylococcusaureus，MRSA)是耐药细菌中的典型代表。MRSA是指能抵抗甲氧西林以及其他β-内酰胺类药物的一类金黄色葡萄球菌。在临床上由于其严重的耐药性，出现医治困难的情况，对人及动物安全造成较大影响，给公共卫生安全事业带来了不小的挑战。近年来，在动物源，尤其是乳房炎以及子宫内膜炎病例中，经常分离出MRSA菌株，对畜禽养殖行业造成了不小的经济损失[1]。科研人员对MRSA菌株进行了研究，探索其临床特性以及耐药机制，并不断寻找对其的治疗方法。本文对MRSA菌株的流行病学、耐药机制以及防治研究进展进行综述。

1 流行病学

甲氧西林于20世纪50年代在临床使用，由于其对青霉素酶稳定，曾有效控制住了耐青霉素金黄色葡萄球菌的流行。但是，随着其广泛的使用，金黄色葡萄球菌对其的耐药性逐渐产生。在1961年，首个MRSA菌株被英国学者报道。随后，在世界各地都发现了MRSA菌株，并且在20世纪80年代时，其检出率达到了高峰。我国在20世纪70年代，也出现了MRSA菌株的报道。1977-1979年，上海某地区200株金黄色葡萄球菌中，MRSA占比为5%。1985-1986年，天津4所医院165株金黄色葡萄球菌中，55株为MRSA菌株[2]。动物源MRSA疾病的相关报道也开始出现，尤其是奶牛乳房炎的病例。如孟丹等从新疆地区引起奶牛乳房炎以及奶牛子宫内膜炎病例中分离出71株金黄色葡萄球菌，其中13株就为MRSA菌株[3]。科研人员发现，MRSA菌株逐渐从人传播到了动物，并且动物源的MRSA菌株在全国范围内都有报道。这对于动物疾病的防治产生了极大阻碍，带来了许多治疗难题。

2 耐药机制

青霉素结合蛋白(Penicillin-binding proteins，PBPs)在细菌细胞壁合成时起了关键作用。β-内酰胺类药物主要与青霉素结合蛋白上的相应位点相结合，从而破坏细胞壁的合成，产生抗菌效果。甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(Methicillin-SensitiveStaphylococcusaureus，MSSA)有4种青霉素结合蛋白，分别为PBP1、PBP2、PBP3以及PBP4。青霉素结合蛋白又分为必须蛋白和非必须蛋白，其中PBP1、PBP2以及PBP3为必须蛋白，β-内酰胺类药物与其结合后可发挥最大的抗菌效果。MRSA可产生一种额外的青霉素结合蛋白，称为PBP2a。PBP2a不与β-内酰胺类药相结合，从而保证了细菌细胞壁的完整，表现出了β-内酰胺类药物的耐药性。相关研究已经证实，PBP2a的合成是由mecA基因合成的。另外发现了一些表型为甲氧西林耐药的金黄酥葡萄球菌，但是却没有检测到mecA，经研究后发现了新的mec基因，命名为mecC。mecDNA可以在转座子的作用下插入其他染色体或质粒中，从而让耐药性传播[4]。

3 耐药基因

3.1 mecA基因

mecA基因由于可以编码PBP2a，成为了MRSA重要的耐药基因。mecA基因的表达主要由mecRⅠ-mecⅠ系统和blaRⅠ和mec Ⅰ系统控制。有研究表明，MRSA中的mecA基因的表达程度与其对β-内酰胺酶的耐药程度呈现正相关[5]。

3.2 mecC基因

2011年，在英国发现了一些表型为甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌，但是却为mecA阴性。经过测序后发现了一种与mecA具有高度同源性的基因，命名为mecC[6]。mecC与mecC一样，具有编码PBP2a的能力。

3.3 其他基因

一些研究表明fem基因家族以及van基因也对MRSA耐药性产生起到了一定的作用。目前已知的fem基因家族包括了femA到femF、LLm和sigB。其中对于femA以及femB的研究较多。许多研究表明，fem基因家族与MRSA的高水平的耐药性有关。也有一些研究表明，携带van基因的粪肠球菌可以通过把耐药质粒转移到金黄色葡萄球菌中，从而使其获得耐药性[7]。

4 动物源MRSA

起初，MRSA被认为是人独有的病原菌。直到1972年，首次在奶牛乳房炎中分离出MRSA菌株[8]。随后，有很多动物源的MRSA菌株被报道了出来。在世界各地都有从患病动物体内分离出MRSA菌株的报道。其中，欧洲以及美国的报道较少。但是在丹麦、荷兰以及比利时这些国家中，动物源的MRSA菌株报道较多。在我国也有一些相关的报道，其中绝大多数菌株都是从奶牛乳房炎以及子宫内膜炎病例中分离出来的。陈云就对303个奶牛乳房炎奶样品中分离得到73株MRSA菌株，并对其进行了相关研究[1]。刘君等人从新疆地区奶牛样品中分离出105株金黄色葡萄球菌，其中检测出36株MRSA菌株，检出率高达36.29%[9]。MRSA菌株不仅对人类的健康产生了极大地威胁，也对动物的生命造成了极大地损害，给畜禽养殖行业造成了巨大的经济损失。

5 治疗方法

MRSA普遍具有多重耐药性，对青霉素类、四环素类、林可霉素类、氨基糖苷类以及喹诺酮类药物表现出耐药性。在临床上对其的治疗依然是一个难题。目前，对其最有效的药物依然是万古霉素。但是，随着普遍使用万古霉素治疗MRSA引起的疾病，一些MRSA菌株逐渐出现了万古霉素的耐药性。这使得MRSA菌株逐渐成为了一种超级细菌。随着，我国科研人员的逐步探索，一些治疗办法被证实是有用的，这其中就包括了天然化合物以及中药与抗生素的联合治疗。例如钟灵对茶黄素与β-内酰胺类抗生素协同抗MRSA作用以及机制进行了相关研究。表明，茶黄素与8种β-内酰胺类抗生素对MRSA有明显的协同抑制作用，对于治疗MRSA引起的疾病具有良好的效果[10]。杨露等就对麻黄附子细辛汤联合抗生素的体外抗耐甲氧西林金葡菌作用进行了相关研究，得出麻黄附子细辛汤联合抗生素对于MRSA菌株具有更明显的抗菌效应[11]。

6 结语

MRSA菌株对于人类以及动物生命安全造成了不小的威胁。目前，许多科研人员对MRSA菌株进行了多方面的研究，以期在基因水平对其治疗提供帮助。我国的科研人员也积极开展中药与抗生素联用对MRSA菌株引起疾病的治疗研究，并且取得了不小的突破。相信随着科技的进步，未来会有更多的药物对MRSA菌株起到良好的抗菌效果，使这个超级细菌有药可治。