中医药调控细胞自噬在防治常见代谢性疾病中的研究进展

★ 刘彩玲 华诗培 喻松仁 徐晓英 张一文 程绍民 王萍 王河宝（.江西中医药大学研究生院 南昌 330004；.江西中医药大学 南昌 330004）

随着社会和经济的发展，人们的生活方式和饮食习惯发生巨大的改变。缺乏适量的运动及机体长期过度的营养摄入，导致人体内的脂质、葡萄糖、蛋白质代谢紊乱，引发一系列代谢性疾病，如肥胖症、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、动脉粥样硬化（AS）、肿瘤、2型糖尿病（T2DM）等。这些代谢性疾病的患病率在全球范围呈快速增长的趋势［1］，已成为严重威胁人类健康重大慢性疾病。自噬是一种防御和应激调控机制，当细胞在受到外界条件刺激或在内部条件发生变化时，如面临营养缺失、低氧、过多细胞器和胞质成分的积聚等胁迫刺激，自噬会被激活，发挥促进细胞存活和保护细胞免受损伤的作用［2］。随着对自噬的研究不断深入，发现自噬生理病理功能与代谢及代谢性疾病的发生发展密切相关。近年来，大量研究表明中医药干预调节代谢性疾病的机制与自噬密切相关，因此本文通过查阅相关文献，探讨中医药调控自噬在防治常见代谢性疾病的研究概况。

1 自噬与代谢及相关常见代谢性疾病的关系

1.1 自噬与脂质代谢及相关疾病的关系自噬与脂质代谢关系密切。维持胞内脂质稳态除了可以通过胞浆脂肪酶途径，还可通过另一种重要途径—脂噬，是由自噬溶酶体介导的脂滴降解［3］。研究发现细胞清除多余脂质的有效方式是自噬－溶酶体途径［4］，可见脂噬对调节脂质代谢水平起着重要作用。因此，若自噬发生障碍，则会导致细胞内脂质代谢失衡，发生脂质蓄积，引起肥胖、非酒精性脂肪肝和动脉粥样硬化等代谢性疾病。

肥胖是由于食物摄入和能量消耗之间的不平衡引起过多的白色脂肪组织（WAT）积累及自噬调控异常导致的慢性炎症反应状态［5］。自噬能够调控脂肪细胞脂质代谢和脂肪细胞分化。表明短期内抑制细胞自噬会伴随着补偿性泛素－蛋白酶体系统（UPS）的上调，导致PPARγ2（脂肪形成关键转录因子）降解增加，进而抑制脂肪细胞分化，减少脂肪堆积，诱导白色脂肪细胞（WAC）棕色化［6］。故脂肪细胞抑制自噬，可引起WAC减少并促进WAC棕色化，从而起到防治肥胖病的效果。

非酒精性脂肪肝是以肝脏甘油三酯（TG）聚集和脂类代谢紊乱为特征［7］。自噬能够通过持续降解脂滴从而调控脂质在肝脏中的丰度［8］。若持续的饥饿则会上调自噬，动员脂质来度过营养匮乏的环境。若营养过剩将导致肝脏发生自噬，降解脂滴以减少脂质蓄积。若仍无法上调自噬水平或自噬缺陷，将会导致良性脂质积累，则表现为非酒精性脂肪肝，并不断加剧进展至非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化甚至肝癌的过程［9］。

动脉粥样硬化是以脂类代谢紊乱为基础血管炎症改变的慢性炎症性疾病，以动脉内膜积聚一层具有黄色粥样外观的脂质为特点。巨噬细胞对ox-LDL的摄取及吞噬，在AS的发生发展、斑块破裂中发挥着重要的调控作用。同时脂噬在AS形成与发展中同样扮演这着重要角色。研究发现自噬途径有助于调节动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞对脂质刺激的访问［10］，通过溶酶体降解脂滴产生游离胆固醇，促使泡沫细胞内的胆固醇外流，减轻斑块内的脂质沉积，稳定斑块［11］。因此，若巨噬细胞自噬功能障碍时必将导致血管稳态失衡。

1.2 自噬与蛋白质代谢及相关疾病的关系细胞内蛋白质由长寿蛋白和短寿蛋白构成。细胞内蛋白质降解主要通过两种途径，一是泛素-蛋白酶体系统，主要降解大多数短寿蛋白质和单体的错误折叠蛋白；二是自噬-溶酶体系统，主要降解长寿蛋白、蛋白聚集体和受损细胞器［12］。在选择性自噬降解错误折叠蛋白聚合物中，首先是错误折叠蛋白泛素化后积聚并形成聚集体，接着自噬受体蛋白P62、NBR1、HDAC6通过泛素结合结构域识别和结合自噬底物，同时与自噬体结合，再与溶酶体融合，最后错误折叠蛋白聚合物在溶酶体中被水解酶降解［13-14］。

多项研究表明，当泛素-蛋白酶体系统功能不足时，可激活自噬-溶酶体系统，由HDAC6、P62/SQSTM1和NBR1等信号蛋白介导此代偿途径［15-16］，因此，若泛素-蛋白酶体系统出现障碍及大量蛋白积聚，自噬将成为唯一降解途径。同时若自噬-溶酶体系统长期抑制也会导致泛素-蛋白酶体系统功能的受损［17］。可见，自噬对蛋白质代谢发挥着重要的作用。若自噬损伤，随着有毒或致癌的损伤蛋白质和受损多余的细胞器的累积，正常细胞的生长机制出现紊乱，导致许多蛋白质代谢相关疾病的发生，如肿瘤，神经性退行性疾病。

自噬贯穿肿瘤的发生发展，并且在不同阶段发挥着不同的作用。在正常细胞及在肿瘤形成的早期，自噬起着抑制肿瘤的作用。研究发现，在Atg5或Atg7敲除的小鼠会出现良性肝腺瘤，同时缺失p62可减少Atg7-/-肝肿瘤的大小［18］。在胃肠道、肺癌和乳腺癌等肿瘤中都检测到了异常聚集的受体蛋白P62。因此在自噬缺陷型小鼠的组织和肿瘤中以及人类癌症中，若无法通过自噬清除大量积聚的信号蛋白P62将导致肿瘤的生长［19］。P62不但在自噬选择性调控细胞蛋白质量控制中起关键作用，而且它还参与细胞内多条重要信号通路的调控如Nrf2、mTORC1和NF-κB，若缺陷的自噬导致P62失调，此时Nrf2、mTORC1和NF-κB信号通路被激活，活性氧清除增强，使癌细胞得以生存［20］。故上述研究结果表明，通过激活自噬降低信号蛋白P62的积聚和降解蛋白聚集体，能够达到预防肿瘤发生及抗癌的效果。在肿瘤形成后，自噬却是起着促进癌细胞生存和增殖的作用，故这个阶段抑制自噬成为治疗肿瘤重要治疗手段，而信号蛋白P62的积聚会导致自噬抑制。因此，可以通过自噬调控蛋白质代谢从而起到防治肿瘤的效果。

1.3 自噬与葡萄糖代谢及相关疾病的关系人体在饥饿的条件下，通过糖异生、糖原分解这两个途径协同调节葡萄糖水平。糖原分解代谢有两种主要途径，一是细胞质糖原由糖原磷酸化酶启动的磷酸化途径降解，二是在自噬泡中的糖原由溶酶体中的酸性α-葡萄糖苷酶水解［21］。可见自噬调控在葡萄糖代谢中扮演着重要角色。在葡萄糖缺乏时，激素调节糖原降解释放葡萄糖［22］。胰高血糖素是调控糖原分解的重要激素之一，同时有报道指出它是最早被发现可激活自噬［23］。胰高血糖素通过增加包裹糖原的自噬体的大小、数量和体积及溶酶体酸性糖苷酶的活性来增加糖原的降解［24］。AMPK是哺乳动物细胞内ATP的感受器，是自噬的关键调节因子。当细胞内葡萄糖限制时，AMP/ATP水平升高，激活AMPK，mTOR通路被抑制，从而促进自噬。

研究发现，糖尿病是以高血糖为特征的葡萄糖代谢紊乱疾病。胰岛素是由胰岛β细胞分泌产生的机体内唯一降低血糖的激素。若胰岛β细胞功能和数量均正常，则能够分泌产生足够的胰岛素以克服外周胰岛素抵抗，故胰岛β细胞对调控人体血糖水平具有重要意义。2型糖尿病的发生是胰岛素抵抗（IR）和胰岛β细胞分泌功能障碍共同造成的。研究发现 Atg7 基因敲除的ob/ob小鼠血清胰岛素水平明显下降，胰岛β细胞出现凋亡并且其功能出现退化，形态学分析显示 β 细胞线粒体肿胀、内质网扩张以及空泡改变，证明自噬能够维持胰岛β细胞结构和功能［25］。而线粒体受损是参与IR和胰岛β细胞损伤的重要环节，研究显示以线粒体为介导的自噬可维持胰岛β细胞的结构和功能。可见，自噬在糖尿病发病机制中发挥重要作用。因此，正确利用自噬可为糖尿病的早期预防、诊疗带来新的契机。

2 中医药调控自噬在治疗代谢性相关疾病方面的应用

2.1 肥胖

2.1.1 中药单体中药单体可通过抑制自噬，促进WAC棕色化，也可诱导线粒体自噬，减轻肥胖炎症反应。小檗碱通过SIRT1激活诱导了FGF21的产生和分泌，促进白色脂肪的褐变而增加了能量消耗和体重减轻［26］。人参皂苷Rb2、芹菜素能够抑制自噬，促进白色脂肪棕色化，减缓肥胖，而芹菜素抑制自噬可能与经典通路PI3K-Akt-mTOR有关［27-28］。雷公藤红素可通过Nur77-TRAF2-P62/SQSTM1线粒体自噬通路，激活自噬，清除损失线粒体，抑制炎症，达到治疗肥胖症功效［29］。

2.1.2 中药复方加味大柴胡汤能够通过 PINK1/Parkin 信号通路，促进肝郁脾虚型胰岛素抵抗肥胖模型自噬小体的形成并增加自噬活性，减轻肥胖时氧化应激对线粒体的损伤，从而改善肝郁脾虚小鼠的肥胖和胰岛素抵抗［30］。故本课题组前期研究也发现，温胆汤能够通过调控脂肪细胞自噬活性，改善肥胖痰湿证炎症状态，起到减肥降脂的作用［31］。

2.2 非酒精性脂肪肝

2.2.1 中药单体中药单体可通过自噬进行细胞质脂滴选择性降解，还可通过激活自噬，减轻氧化应激程度，调节炎症反应。丹参酮ⅡA通过调控 PI3K/Akt/mTOR信号通路激活自噬从而降低肝脏脂质沉积［32］。小檗碱可使自噬基因Atg5脱乙酰化，通过SIRT1激活来增强自噬，或是通过 ERK 介导的 mTOR 信号途径诱导肝细胞自噬，缓解肝脏中脂质的积累［26，33］。虎杖苷通过上调转录因子TFEB来激活自噬，减少肝脏脂质蓄积，并且还可改善脂质过氧化和炎症［34］。芒果苷、木香内酯和泽泻醇 A-24- 醋酸酯都可通过AMPK/mTOR 信号途径激活自噬，降低肝脏脂质的积累，泽泻醇 A-24- 醋酸酯还可通过 AMPK/mTOR 途径激活自噬，抑制氧化应激损伤，改善肝脏炎症［35-37］。

2.2.2 中药复方加味茵芍散含药血清能够明显激活III型PI3K/Beclin1信号通路，提高细胞内自噬水平，起到防治NAFLD的作用［38］。降脂颗粒和糖肾方可分别通过诱导mTOR、AMPK/SIRT途径介导自噬，明显改善肝细胞的肝功能障碍、脂质蓄积和肝脂肪变性［39-40］。脂肪方可通过PINK1/Parkin 途径介导线粒体自噬，减少肝细胞内线粒体损伤，保护线粒体形态与功能，以保证肝细胞的存活［41］。泽泻汤可通过降低氧化应激生物标志物水平，抑制肝组织自噬，减轻肝损伤［42］。

2.3 动脉粥样硬化

2.3.1 中药单体在进展期AS，适度的自噬能够起到稳定斑块的作用，而过度的自噬则会引起细胞的死亡。中药单体可以通过抑制或激活自噬来治疗AS。丹参酮ⅡA可通过调控PI3K/Akt/mTOR信号通路激活ox-LDL诱导的氧化损伤血管内皮细胞适度自噬，对抗氧化应激［43］，另有研究发现，随着丹参酮ⅡA浓度的增加，ox-LDL诱导的血管内皮细胞自噬水平明显降低［44-45］，减少血管内皮细胞的死亡。引起两种不同结果的原因可能是因丹参酮ⅡA具有双向调节作用。光果甘草定部分抑制ox-LDL诱导的自噬，增强血管内皮细胞的活性，而其同样呈浓度依赖性［46］。小檗碱、姜黄素可分别通过调控AMPK/mTOR、PI3K/Akt/mTOR信号诱导巨噬细胞自噬，减少泡沫细胞形成，降低脂质堆积并发挥抗炎作用［47-48］。

2.3.2 中药复方调脂颗粒既能在生理状态下上调内皮细胞自噬，又可在病理状态下抑制内皮细胞自噬，从而发挥抗AS作用［49］。黄连解毒汤、补肾抗衰片、调脂通脉颗粒、散结通脉方通过激活巨噬细胞自噬活性，抑制巨噬细胞泡沫化，减轻斑块脂质蓄积。黄连解毒汤、补肾抗衰片皆可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路来激活自噬，调脂通脉顆粒调控自噬可能与抑制Rho/Rock信号通路有关［50-53］。补阳还五汤既能够抑制PI3K/Akt/mTOR自噬通路，激活巨噬细胞适度自噬，稳定AS易损斑块，又能够抑制巨噬细胞炎症反应，选择性阻断PI3K/Akt/mTOR信号通路，抑制自噬的过度发生，增强斑块稳定性［54-55］。

2.4 肿瘤

2.4.1 中药单体自噬可以通过清除细胞生长不利因素，促进肿瘤细胞自噬性细胞死亡，但同时在肿瘤发展过程中肿瘤细胞的保护性自噬，使肿瘤能够在恶劣环境生存，并使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药作用。中药单体可从这两个方面发挥抗肿瘤作用。如人参皂苷Rh2、白头翁能够通过激活自噬，抑制P62/SQSTM1的过度积累，从而起到抗肿瘤作用［56-57］，半枝莲总黄酮能够促进自噬，抑制NLRP3炎症小体的活化，从而起到抑制黑色素瘤作用［58］，莲房原花青、大黄素通过ROS介导的线粒体途径自噬导致细胞DNA损伤，进而诱导细胞凋亡［59-60］。而穿心莲内酯、苦豆碱则是通过下调P62/SQSTM1的表达，抑制肿瘤细胞保护性自噬［61-62］，藁本内酯在他莫昔芬短时间冲击法诱导乳腺癌细胞的耐药性后，能够抑制自噬，干扰DNA损伤修复，最终增强他莫昔芬的细胞毒性［63］。

2.4.2 中药复方叶下珠复方Ⅱ号、贞术消积汤分别通过调节PI3K/Akt、STAT3/Survivin通路诱导肝癌细胞自噬，起到抑制肝癌细胞增殖的作用［64-65］。健脾养正消癥方、胃康颗粒都可通过促进自噬，从而抑制胃癌细胞生长，而胃康颗粒激活自噬与PI3K/Akt/mTOR信号通路有关［66-67］。清热解毒方连花汤正丁醇和水提取物则通过激活 Akt/mTOR相关通路，抑制子宫内膜癌细胞自噬和增强细胞凋亡能力，起到抑癌作用［68］。

2.5 2型糖尿病

2.5.1 中药单方中药单体调控自噬在2型糖尿病治疗中也发挥双重作用，因此中药单体调控自噬在胰岛β细胞的自噬程度至关重要。山柰酚、飞蓟宾能够可分别通过调控AMPK/mTOR、mTOR信号通路诱导胰岛β细胞自噬，保护胰岛β细胞的稳态［69-70］。而人参提取物则通过抑制自噬，减轻他克莫司诱导的氧化应激，改善胰岛β细胞功能［71］。

2.5.2 中药复方消渴平可通过调节mTOR信号通路诱导胰岛β细胞自噬，起到治疗T2DM的效果［72］。津力达颗粒及通心络胶囊联合应用可促进胰岛β细胞发生自噬，减轻胰岛β细胞损伤［73］，进一步研究发现津力达颗粒诱导胰岛β细胞自噬可能与激活AMPK自噬信号途径有关［74］。

3 结语与展望

综上，自噬在代谢及相关疾病中发挥重要作用。就目前研究来看，一是中医药调控自噬改善代谢性相关疾病主要与mTOR、AMPK、AMPK/mTOR、PI3K/Akt/mTOR、NF-κB、SIRT1等信号通路有关，其中涉及最多的是PI3K/Akt/mTOR信号途径，二是即便是同一方药但在不同疾病和细胞模型中调控自噬的信号通路不同，三是中药调控自噬可针对细胞生长的不同阶段发挥不同的作用。虽然中医药调控自噬防治代谢性相关疾病虽然取得了一定的成绩，但其干预的分子机制仍不够完善不够系统。是否可借助基因组学、蛋白组学等技术探寻中医药调控自噬防治代谢性相关疾病的作用靶点或靶群，这将为中医药防治常见代谢性疾病提供新思路。