中医药从脑论治骨质疏松症的机制研究进展

朱璐 吴文忠 陈铭 许华宁 刘静 朱泽荃 徐道明

南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029

骨质疏松症(osteoporosis，OP)的发生、发展是神经、内分泌、免疫、生殖、肌肉骨骼等多个系统综合作用的结果[2]，主要特征为骨量减少、骨微观结构退化、骨脆性增加易发骨折，疼痛、腰膝酸软、脊柱变形等症状的出现严重影响OP患者的运动功能、日常生活、心理状态。我国65岁以上人群中OP患病率达到32%，且治疗周期长、见效缓慢，给家庭和社会带来沉重的经济负担，据估计我国2020年用于OP髋部骨折的医疗费用高达850亿元，因此OP的防治问题日益受到重视[3]。近年来的临床实践和实验研究发现，中医药防治OP除了能延缓骨质流失，对其症状的改善、生存质量的提高也有着独特的优势，而中医药疗法调节骨代谢、缓解疼痛、调节平衡功能等作用的发挥与脑高级功能密切相关。大脑作为中枢神经最复杂的结构，为生命活动提供物质基础，机体内外平衡、疼痛信号的传导与平衡功能的改善都离不开中枢调控。另外下丘脑是调节内分泌活动的中枢，通过分泌下丘脑激素调节垂体前叶激素的分泌对骨代谢通路亦有重要影响[4]。故本文拟从脑高级功能的角度分析中医药疗法如何多靶点、多维度防治OP。

1 脑与骨质疏松症关系的理论溯源

OP与祖国医学中的“骨痿”表现相似。骨痿[5]之名首见于《素问·痿论》：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。骨痿病位虽在骨，然肾虚髓减是骨痿发病的基本病机。从物质基础来看，肾为先天之本，为人体生命代谢提供原动力，肾藏精化髓，髓为骨之充，髓足则骨强。《素问·阴阳应象大论》指出“肾精生髓，髓通于脑”，脑为诸髓之主，清阳所居之处，髓中至精之物皆上贯于脑，脑髓对肾髓盈亏亦有调控作用。随着明清命门学说的发展，医家遣方用药的实践中也逐渐重视肾脑相关理论。另外经脉络属也强调了脑与肾之间的紧密联系，“督脉者，起于少腹以下骨中央…贯脊属肾”“与太阳起于目内眦，上额交巅上，入络脑，还出别下项，循肩膊内，夹脊抵腰中，入循膂，络肾…”。督脉在尾骨端与足少阴肾经、足太阳膀胱经的脉气会合，贯脊，属肾，其分支与足太阳之正经从巅顶入络脑，下行后络肾，脑通过督脉、膀胱经的经络循行与肾紧密相连发挥整体调控作用。骨痿为病以脏腑亏损为前提对全身气血运行亦有重要影响，气能行血，血能载气，气血亏虚日久易形成血瘀，瘀血阻络则会产生筋骨疼痛影响整体协调功能。脑作为元神之府主宰生命活动，其散动觉之气于筋达于百节，又是精神意识活动的枢纽，对人体情绪的改善、意念的提升起调摄作用。基于以上对OP中医病因病机的梳理，以及对藏象理论、经络归属的阐释来看，脑功能作用的发挥对骨痿的防治有重要价值。

2 中医药从脑防治骨质疏松症的机制探讨

2.1 调控下丘脑-肾-骨系统影响骨代谢

中药补肾强骨，填精益髓，疗效确切。《太平惠民和剂局方》中记载的青娥丸、《医方集解》中的二至丸以及《景岳全书》中的左归丸和右归丸等均为补肾壮骨的代表方。雌激素的低表达是OP发生的重要原因，较以往研究而言，中医药的研究重点已从单纯促进雌激素表达，过渡到与之紧密相关的靶腺轴。大量实验证实补肾中药参与下丘脑-垂体-靶腺轴不同环节、不同层面的功能调控，发挥雌激素样作用。曲雷鸣等[6]研究鹿茸干预去卵巢OP模型大鼠，连续给药12周后进行组间比较，干预组骨、肾下丘脑TGF-β1、TIEG1mRNA及蛋白表达水平、骨密度显著升高(P<0.05)，证实骨的生长发育与肾精-脑髓-骨髓密切相关；周强等[7]的实验结果发现左归丸通过调控下丘脑G 蛋白偶联受体(GPR48)、c AMP 反应元件结合蛋白(CREB)蛋白含量的表达影响骨形成蛋白-9的含量改善骨代谢。易仲媛等[8]观察壮骨止痛方对骨质疏松大鼠下丘脑瘦素及其受体的影响，给药13周后，模型组瘦素长型受体(OB-Rb)表达、骨密度明显降低，干预组显著增加，进一步证实补肾壮骨中药增强瘦素中枢调节骨代谢的作用。肾脑经脉络属的理论也为针灸学者研究OP的骨代谢中枢调控通路提供了思路。肖丽等[9]通过针刺肾俞、足三里等干预去卵巢模型大鼠，结果显示针刺可通过干预瘦素介导的中枢性抗骨生成效应，阻止瘦素抑制骨形成；秦玮等[10]证实针刺干预OP模型大鼠可影响下丘脑骨形成蛋白BMP-2、信号转导蛋白Smad1/5 的表达水平达到补肾健骨的目的；李晓康[11]研究针刺干预损毁弓状核大鼠后，发现针刺防治OP需下丘脑弓状核参与，推测弓状核有广泛的传入纤维联系，针刺信息传入纤维传入弓状核，经过“中转站”作用通过下丘脑-肾-骨系统调节骨代谢。下丘脑-垂体-靶腺轴是多个直接作用和反馈调节的复杂集合，目前的基础实验证实补肾方药和针刺疗法对下丘脑组织的细胞因子、多种生长因子及其信号传导通路有调节作用，这为中医药疗法从下丘脑-肾-骨系统防治OP提供了科学证据。

2.2 缓解骨质疏松性疼痛

骨骼内部微观结构的破坏对分布于骨膜、骨小梁、骨皮质感觉神经的反复刺激是引起OP性疼痛的重要原因，70 %～80 %的OP患者腰背痛明显，严重影响日常生活和工作，故缓解疼痛是大多数患者就诊的首要原因之一[12]。抗OP药物中降钙素类能明显缓解OP性疼痛，但研究[1]发现其有增加肿瘤风险的可能，故临床推荐服用时间一般不超过3个月。在中医药防治OP的临床研究中，针灸在镇痛方面的报道多于提高骨密度的报道。基于督脉、膀胱经“上额络脑”“下项络肾”的经络属性，针刺多选用此二经穴位，可使经脉气血顺畅沟通于肾脑之间，发挥脑主导人体感觉的基本功能。一项Meta分析[13]证实了单纯针刺的镇痛作用与西药效果相当[SMD=-0.90,95%CI(-1.87，0.08)，P=0.07]，而针刺联合西药组镇痛优势明显。既往研究[14-16]发现针刺镇痛与中枢神经系统中的丘脑、脊髓、脑干、皮层等密切相关，同时还有多种神经递质参与针刺镇痛的过程。针刺也可减少体内5-羟色胺、缓激肽等内源性致痛物质的产生，从而缓解OP患者的肢体疼痛。另外《玉龙歌》记载：“肾弱腰痛不可当，施为行止甚非常，若知肾俞二穴处，艾火频加体自康”，明确提出灸法对肾虚腰痛有改善作用。田阡陌等[17]对艾灸治疗OP患者腰背疼痛的系统评价也证实了这一观点。从现代医学[18-19]角度来说，艾灸同样会影响疼痛信号的外周传入途径、脊髓内传导途径及信号在中枢的整合，可较好地改善因OP引起的骨痛。本团队在前期研究中持续4周运用雷火灸干预OP慢性腰背痛，并通过功能磁共振观察患者大脑局部皮层兴奋性水平及与疼痛症状改善的相关性。结果显示，雷火灸治疗能够通过抑制患者疼痛认知及情绪表达相关皮层的活动来改善慢性疼痛症状，提高生活质量。

2.3 改善平衡，预防跌倒

中医传统功法为药物治疗的补充疗法，因其简便、副作用小、经济负担轻等优点日益受到重视。先秦时期的《吕氏春秋·尽数篇》记载:“形不动则精不流，精不流则气郁，处足则为痿”，说明适度运动对OP的防治有重要意义。太极拳[20-21]以阴阳辩证理念为核心，结合易学、经络学、导引术、吐纳术，长期进行太极拳锻炼能增加下肢力量，改善平衡能力，提高反应的灵敏度，进而防治OP；五禽戏[22]主要模仿五禽姿势，讲求精神内守，增强意念的控制力，以腰部为枢纽，带动四肢脊柱的活动，从而牵拉关节韧带肌肉，达到疏经通络滑利关节的功效；八段锦[23]动作缓慢，活动频率较小，与意念呼吸有机结合，可以很好调节负性情绪，具有强身健体利骨骼的功效。中国传统功法虽形式多样，但均以调神为前提，意随身动，刚柔并济，调和全身阴阳。一项对传统功法防治OP效果的系统性评价[24]发现，运用Berg平衡量表和TUGT作为观察指标，通过传统功法的训练，患者Berg结果明显增高[WMD=2.43,95%CI(1.46,3.41),P<0.001]，TUGT时间显著减少[WMD=-0.59,95%CI(-0.92,-0.26),P=0.001]。从西医学角度[25]来看，调神就是以大脑的功能活动为主导,与呼吸、心跳、经穴“能量共振”从而传递信息调控躯体组织器官的生理功能。通过功法锻炼，中枢系统的兴奋和抑制更加集中，不断改善人体前庭系统的耐力，从而调节躯体均衡性和灵活性，减少跌倒风险。

3 小结

近年来，中医药内治、外治疗法防治OP的研究日益增多，以肾精化生脑髓为基础进行探讨对OP的临床实践有重要指导意义。脑项居百体之首，为五官四司所赖，以摄四肢，为运动、知觉之德。中医药疗法对脑功能的多靶点调节作用相较于西药而言，对OP的发生、发展以及防护有独特的优势。在骨量减少和OP初期，中医药疗法可以通过影响下丘脑-垂体-靶腺轴的信号通路，发挥雌激素样作用，增强骨组织雌激素受体的数量及敏感性，调节骨代谢，并可通过整体调神作用改善中枢前庭系统，调节平衡功能。在骨质流失严重，出现疼痛、脊柱变形等影响患者日常活动的病情进展阶段，既要根据个体化差异审慎选择西药治疗，又要配合中医药疗法辨证论治缓解躯体症状，预防骨折，提高生活质量。目前中医药对OP的中枢调节机制研究尚处于初步阶段，虽然可以证实从脑论治OP的科学性，但单一组织、细胞和靶点的变化不能体现中医药疗法的整体性，组方的复杂性和穴位选择的多样性也为机制研究增加了难度，不同疗法对脑高级功能的影响还需开展更多的实验去深入探索。