原发性双侧乳腺癌的诊治进展

龙佳丰，雷正武 综述，郭 丹 审校

(1.重庆医科大学第二临床学院，重庆 400016；2.重庆医科大学附属第二医院乳腺甲状腺外科，重庆 400010)

作为人体成对器官，乳腺会受到各方面因素的影响而发生癌变，临床上将双侧乳腺均发生独立癌灶的病例定义为原发性双侧乳腺癌(BPBC)，根据双侧癌灶发生的间隔时间，通常以6个月为界将其分为同时性双侧乳腺癌(SBBC)与异时性双侧乳腺癌(MBBC)。

1 流行病学

据2018年全球癌症统计报告，乳腺癌在绝大多数国家的发病率和死亡率均居女性癌症首位[1]，而由于样本数量、诊断标准、统计方法等影响，BPBC的发生率各家报道虽稍有不同，但多在1.4%～11.8%之间，SBBC与MBBC的发生率分别为1.0%～3.0%、7.0%[2-4]。此外，根据LONDERO等[4]的研究显示，原发性单侧乳腺癌(UBC)患者一生中患对侧乳腺癌(CBC)的风险为2～6倍，则其每年患第二癌的风险为0.3%～1.0%。

2 病 因

2.1一般因素 BPBC的病因尚不清楚。乳腺是多种内分泌激素的靶器官，雌酮与雌二醇可直接影响BPBC发生，而营养过剩、肥胖、脂肪饮食等则通过延长或加强雌激素对乳腺上皮细胞的刺激，间接使BPBC发病率增加；晚育、不育、初潮年龄过早、绝经过晚等UBC的危险因素也均为BPBC的危险因素。

2.2特殊因素 BPBC有显著的家族效应。VAITTINEN等[5]通过对比家族性及散发性BPBC患者的资料发现，家族性BPBC的发病率比散发性高1.5倍，HEMMINKI等[6]进一步分析了BPBC的家族性风险，结果表明BPBC患者第二癌所增加的家族效应高达1.93，而且母亲发病年龄越早(<50岁)，女儿年轻时发病率越高。此外，首发癌的一些特征如发病年龄小、浸润性小叶癌、雌激素(ER)/孕激素(PR)阴性、人表皮生长因子受体2(HER-2)阳性、放射线史、大肿瘤(T> 5 cm)和肿瘤分期晚等均是BPBC的危险因素[7-8]。

2.3基因水平及易感基因

2.3.1BPBC的遗传独立性 BPBC具有遗传独立性这一观点广泛被大众接受，但独立发生的两侧肿瘤可能有相似甚至相同的临床特点、分子特征及组织病理学特征，临床及病理学并不能准确鉴别对侧癌灶是独立发生还是首发癌转移。ALKNER等[9]用重排指纹图谱的方法首次确定CBC可以代表首发癌的转移扩散,后续BEGG等[10]通过对49例BPBC患者进行靶向大规模平行测序后也发现CBC的一部分(3/49)代表转移，而不是第二个独立的肿瘤，而IMYNAITOV等[11]对基因组进行测序、杂交后却证实BPBC是克隆独立的恶性肿瘤。以上研究样本量过小，故不能以偏概全，在所有情况下都必须使用足够大的基因组来令人信服。

2.3.2乳腺癌1号基因(BRCA1)与BRCA2 目前，BRCA基因突变与家族性乳腺癌紧密相关，但其与BPBC之间的关系尚未得到一致认可。据FRANCESCHINI等[12]发现，到80岁时，BRCA1和BRCA2突变携带者的平均终生乳腺癌风险约为72%和69%，而且乳腺癌在该部分人群中通常是双侧或多中心发病。MARIA等[13]也发现BRCA基因突变携带者得双侧乳腺癌风险明显增加。然而，也有研究表明在调整年龄及家族史之后，BPBC的发生与BRCA基因突变无明显相关，在有乳腺癌家族史的人群中，BPBC的高发生率可能与其他易感基因的家族聚集有关[14]。

2.3.3Tp53基因 抑癌基因p53也称作Tp53基因，其缺失或突变后有致癌作用，在50%以上的肿瘤患者中，该基因为突变型。UBC患者中p53的突变率约为20%，SHIBATA等[15]的研究中包含了49例BPBC患者，研究发现BPBC的发生与p53基因突变有显著联系。也有研究指出，p53的突变一般不涉及BPBC发生，因研究人员并未在BPBC患者的DNA中发现任何种系突变，但这一结果也可能是由于样本量过小或选择误差所致[14]。

2.3.4其他基因 KAKIZAWA等[16]研究发现，乳腺组织中卫星α转录物的过表达使UBC患者患CBC及其他多种原发癌的风险增加了10～20倍。而乳腺癌相关的其他基因如CHEK2、ATM、CYP17、CYP19、FHIT等，目前均未发现其中有明确的BPBC易感基因。

3 临床及病理特征

BPBC患者多为女性，男性极罕见。临床上常以癌症发生的顺序来区别首发癌及第二癌，而同时发现的SBBC常以原发癌灶大小来区分，肿块大者视为首发，另一侧为第二癌。作为乳腺癌的一种特殊类型，BPBC有其自身的特点，如更高的绝经率、HER-2阴性率和晚期进展率等[8]。此外，BPBC的病理分子学特征也较为显著。

BPBC患者双侧癌灶组织学类型和分级相同的比例分别为42%～69%和42%～70%，激素受体表达的一致性也较高，且激素依赖性的患者更倾向于发生BPBC[4，17-19]。HUO等[18]发现，首发癌发病年龄越小，双侧乳腺癌发生的时间间隔越短，则双侧乳腺癌之间组织学类型与肿瘤分级的一致性越高，ER关联强度也越强，而PR所观察到的关联性虽与ER相似，但相对较弱。他们认为，激素受体的高度一致性表明了在乳腺癌这一疾病致癌的早期阶段就已经确定了肿瘤亚型，这一观点目前仍有待论证。WADASADAWALA等[19]则对SBBC与MBBC患者进行了对照研究，发现与SBBC患者相比，MBBC患者发病更早，平均癌灶更小，组织学分级更高(常见Ⅲ级肿瘤)，ER/PR阴性和三阴性状态的一致性更高(P<0.001)。另外，CHEN等[17]研究发现，BPBC的发生(尤其是SBBC)与乳腺硬化性腺病这一背景有一定联系，但目前尚未发现其他研究有相同的结论。

4 治疗及预后

BPBC的治疗关键在于尽早确诊CBC，每一侧肿瘤均应按照独立的肿瘤病灶进行最大限度地根治性治疗，但需警惕过度治疗，如预防性对侧乳腺切除。LUKAS等[20]的研究强调了对BPBC患者进行规范治疗的必要性，他们在保证患者良好依从性的前提下，调整肿瘤相关参数、采用指导性治疗后(对于BPBC 2种肿瘤)发现BPBC和UBC患者的预后并无显著差异。另外，因第二癌的发病率及发生率较低，故预防性乳房切除不太可能是有益的。DONOVAN等[21]的回顾性研究为这一观点提供了有力的证据，他们发现虽然年轻女性患BPBC的风险较老年女性高，但双乳切除术作为一种过度治疗手段并不能改善患者预后。

目前普遍认为UBC与BPBC患者的总体生存率并无明显差异，相较于MBBC、SBBC患者的远处转移率更高，总体生存率更低。MRUTHYUNJAYAPPA等[2]发现，与UBC患者相比，BPBC患者的无复发生存率明显较低，但疾病特异性生存率却无明显差异。LONDERO等[4]的研究结果显示，与UBC患者相比，MBBC患者虽然有更高的局部复发率，但其总生存率[风险比(HR)=0.6]更好，而SBBC患者(HR=2.3)处于劣势，PAN等[3]、霍金龙等[22]的荟萃分析均证实了这一结论。此外，PAN等[3]还发现SBBC和MBBC患者之间的生存率随着两侧癌灶发生间隔时间的不同而变化，间隔时间越长，SBBC预后越差(3～12个月最差)，间隔6个月时SBBC和MBBC有着相似的总生存率。

影响BPBC预后的因素较多。除常见的肿瘤组织学分级、分子分型、肿瘤分期、患者年龄、种族等因素之外，ZHANG等[23]还发现体重指数(BMI)和糖尿病是BPBC患者的2个独立预后因素。BARETTA等[24]的研究则提示两侧癌灶ER的一致性是BPBC患者生存结果的独立预测因子，在SBBC病例中，ER一致阴性的患者死亡风险最高，ER不一致的患者次之，ER一致阳性的患者最低；而MBBC病例中，ER状态呈正负变化或ER一致阴性的患者相较于ER一致阳性的患者有更低的生存率。此外，MARMOR等[25]发现，对MBBC患者而言，最强的预测因素是第二癌的淋巴结状态。而SBBC患者的预后及其决定因素至今有争论，IRVINE等[26]将68例SBBC女性患者与128例UBC女性患者相匹配后，结果表明SBBC患者的预后主要由两者中侵袭性更强的肿瘤决定，相反，丹麦学者MEJDAHL等[27]认为SBBC患者的不良预后并非由于肿瘤本身更具侵略性，而是两种同时发生的癌症的综合影响。

5 预 防

由于BPBC的病因尚不明确，目前难以提出确切的病因学预防(一级预防)，作为临床医生，应以早期发现(二级预防)为目的来开展预防工作。

5.1健康人群的预防 针对一般育龄期健康女性，推荐保持健康的生活方式，尽量避免增加乳腺癌高危因素的行为，建议妇女随着年龄增长而增加乳腺检查的频率。而对于有乳腺癌家族史的家族成员，建议实施早期、定期的乳腺监测和基因突变检测，由于磁共振成像对于BRCA1和BRCA2突变携带者的诊断敏感性较高，故推荐采用钼靶、超声、磁共振联合交替检测的方式。一般认为，针对携带BRCA基因突变的健康人群,特别是有家族史者,并不推荐预防性乳腺切除(PM)，因为目前得出PM能有效降低癌症发生率这一结论的研究大多部分基于数学模型，少数前瞻性队列研究并未在统计学上显示出显著的生存改善，但如果患者坚持选择预防性手术，则迄今为止累积的证据支持进行保留乳头的保乳切除术并立即进行重建，以达到优化肿瘤学和美学效果[12，28]。另外，也有文献报道，预防性内分泌的治疗有利于降低癌症风险，这涉及使用选择性雌激素受体调节剂(SERM)和芳香化酶抑制剂，但这种设想的有效性存在争议，因未出现癌症的基因突变携带者体内ER水平不明确，内分泌调节所带来的影响无法评估[12，29]。此外，基础研究方面似乎有了新的进展，RANK 配体是破骨细胞维持其结构、功能和存活所必需的一种跨膜或可溶性的蛋白，NOLAN等[30]对一种特异性靶向 RANK 配体的单克隆抗体(地诺单抗)进行了研究，发现在BRCA1突变携带者中，通过使用地诺单抗来抑制RANKL信号的转导可减弱PR诱导的乳房组织增殖，暗示RANKL可作为BRCA1突变携带者药物预防的靶点，但这一理论成果尚不成熟，仍有待进一步研究。

5.2乳腺癌患者群的预防 针对既往有乳癌病史人群，主要目标是预防第二癌的发生。准确评估CBC的风险、筛检出高危人群是重中之重。一组荟萃分析显示，基因突变携带者(主要是BRCA及CHEK2突变)、乳腺癌家族史及UBC的治疗手段是CBC风险的关键因素，而UBC诊断时的年龄。BMI、组织学类型和激素受体状态与其关联相对较弱[31]，但需要注意的是，这些风险因素通常会相互作用而改变CBC风险，从而强调了将其综合考虑的重要性。

5.2.1对侧乳腺预防性切除(CPM)与乳磁共振成像 CPM的主要目标是降低CBC的风险，延长患者生存期，但BEDROSIAN等[32]的决策分析模型表明，无论是年轻患者还是早期乳腺癌患者，甚至是BRCA1/BRCA2突变携带者(可以说是最高的第二癌风险)，接受CPM之后虽然第二癌风险降低，但其总生存率均未得到改善。对于许多患者而言，追求CPM的决策是由心理问题所驱动，故外科医生在交流过程中除了提供有关CPM对CBC风险和生存影响的信息外，对于将恐惧第二癌发生或担忧癌症复发转移作为接受CPM原因的女性患者还应提供心理支持，这也符合外科手术学会的建议[33]。此外，随着磁共振成像技术的进步，对高危人群(尤其是BRCA突变患者)进行长期乳腺磁共振成像监测可作为CPM的安全替代方法，且促使与乳癌相关的死亡率较低，每年仅为0.05%[34]。

5.2.2全身辅助治疗 辅助化疗、内分泌疗法和靶向联合治疗与降低CBC风险密切相关。但有研究发现，与首发癌ER阴性未化疗的患者相比，化疗后的ER阴性患者有更高的CBC风险，造成这一现象的原因暂时尚未明确[35]。此外，BENS等[36]观察了双膦酸盐、他汀类药物、非甾体抗炎药等六类药物的预防作用，认为他汀类有希望作为ER阴性乳腺癌患者的预防药物来使用，其具体风险及效用仍需进一步评估。

6 小 结

BPBC发病率越来越高，其发生及发展是首发癌本身、临床干预手段及其他社会环境因素等多种因素综合作用的过程，具有决定性意义的病因仍有待进一步研究探索。由于其是双侧乳腺独立发生癌灶，故治疗与UBC相比并无特殊之处，均应按照独立的肿瘤病灶进行最大限度地根治性治疗，而预后却有明显不同，这一现象与患者的年龄、种族、初始乳腺癌的一些特征(癌灶大、侵袭性小叶癌、淋巴结阳性及肿瘤分级、ER状态)，以及首发癌的治疗手段等众多因素的综合影响密不可分。尽管目前基础研究及临床研究均难以提出确切的病因学预防手段，但临床上仍可通过筛检出高危人群并对其密切监测，结合患者自身因素及心理要求，采取相应的措施如基因检测、定期乳房磁共振成像、合理的全身辅助治疗、PM等来有效预防BPBC的发生。