植入性医疗器械用壳聚糖基复合材料的研究进展

刘若锦，王丽，刘华，杨光，李挥

河北省医疗器械与药品包装材料检验研究院，石家庄市，050227

0 引言

植入性医疗器械一般是指种植、埋藏、固定于机体受损或病变部位，用来支持、修复、替代其功能的一类特殊医用消耗性材料，具有维持生命、修复功能的特殊作用[1]，分为无源植入器械和有源植入器械[2]。生物医用材料是用于诊断、治疗、修复或替换人体组织或器官或增进其功能的一类高技术新材料[3]。生物医用复合材料由两种或两种以上的不同材料复合而成，一般要求具有良好的生物相容性、生物稳定性、一定的强度和韧性以及良好的抑菌性能[4]。

植入性医疗器械长期留置体内，其安全可靠性显得尤为重要，这就对材料的物理和化学稳定性提出了更高要求。另外，植入性医疗器械长期密切接触人体，必须具备对机体不产生排斥、无毒副作用，具有良好的生物相容性等特性。利用高分子材料、无机材料等制备出的生物医用复合材料更能满足植入性医疗器械的临床需求，是目前研发的热点和重点[2]。

壳聚糖是一种天然多糖，化学名称为聚(1，4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖，是唯一带正电荷的天然碱性多糖，具备良好的生物相容性、生物可降解性、骨传导性、促进伤口愈合及抗微生物活性等优异特点[5]。同时，原料来源广泛，加工工艺相对简单。但制备的植入产品力学性能较差，生物响应性较低，极大限制了其在植入性医疗器械中的应用。近年来，已经研发出了不同类型的壳聚糖基复合材料，包含无机相、有机相以及多相复合等，并对其性能进行广泛研究[6]。

1 壳聚糖基复合材料

1.1 无机相/壳聚糖复合材料

聚合物中无机填料的存在可有效改善无机/有机复合材料的力学性能、生物活性、脱矿性能等[7]，可以制造出具有潜在应用价值的植入性医疗器械用无机相/壳聚糖复合材料。

1.1.1 羟基磷灰石/壳聚糖复合材料

羟基磷灰石是人体骨骼的成分之一，不会引起身体的任何负面反应。羟基磷灰石/壳聚糖复合材料被广泛应用于骨支架材料。除具有优异的力学性能之外，发现动物体内植入该复合材料后会出现炎症[8]。但随着时间的推移，炎症逐渐减弱。在大鼠椎板切除处，均可观察到复合种植体诱导骨再生现象。在牙周组织工程中，同样发现壳聚糖/羟基磷灰石复合材料具备良好的体外成骨诱导能力，还能够促进牙周膜细胞产生更多的钙盐沉积[9]。

但目前，使用热诱导相分离方法制得的羟基磷灰石/壳聚糖骨支架的孔隙大小范围为100～300 μm，并且其抗压强度低于健康骨，因此需要对壳聚糖进行化学改性。将冷冻法和热诱导相分离法相结合，利用磷酸对壳聚糖进行磷酸化改性的方法可制备羟基磷灰石/壳聚糖复合材料[10]。将组分配比为70%的羟基磷灰石和30%的磷酸化壳聚糖，与非磷酸化壳聚糖/羟基磷灰石相较，抗压强度复合指数提高了5.5倍，抗菌性能也得到有效增强。ELKHOLY等[11]同样发现组分配比为70%的羟基磷灰石和30%的β-壳聚糖可获得最优的力学性能。

1.1.2 生物活性玻璃/壳聚糖复合材料

S53P4生物活性玻璃已获得美国食品和药物管理局(FDA)批准，可作临床使用。因其具有促进和刺激骨形成和骨缺损愈合的能力，在骨移植中的应用越来越多。将熔体淬火法制备的S53P4生物活性玻璃与壳聚糖长时间的简单机械搅拌，利用冷冻干燥法可获得生物支架材料[12]。选择小于50 μm的活性玻璃颗粒，制得的材料具有适合骨组织工程的孔隙率(孔径＞100 μm，孔隙率＞60%)。但是活性玻璃在壳聚糖基体中存在团聚现象，导致力学性能未得到大幅提高。未来可通过对活性玻璃的表面修饰，增强界面间的相互作用力来改善这一缺陷。

LEMOS和CORREIA等[13-14]均通过将溶胶-凝胶法制备的生物活性玻璃纳米颗粒添加到壳聚糖基体中，采用冷冻干燥法制得了复合支架。该复合支架不仅具有良好的强度[13]，还具有良好的形状记忆性能[14]。用乙醇进行脱水可以修复变形的褶皱的临时形状，在吸水时恢复初始的几何形状，恢复率可达89.9%。作为植入性医疗器械，如果在植入时可变成“小的”临时形状，之后再恢复成适用于人体的永久形状，将会减少患者创面，极大减轻患者的痛苦[15]。

1.1.3 多种无机相/壳聚糖复合材料

通过电泳沉积法制备的壳聚糖/生物玻璃/二氧化钛复合涂层，发现二氧化钛纳米粉体的加入，可以在不改变生物玻璃颗粒含量的情况下，有效地提高了材料的硬度、杨氏模量和抗压强度等力学性能[16]。通过将载银纳米粒子引入到壳聚糖（CS）改性的MoS2涂层中，发现该材料具有较高的光催化活性和更高的杀菌率[17]。同时壳聚糖的包覆使复合涂层带正电荷，进一步增强了抗菌性。细胞培养试验表明CS/Ag/MoS2-Ti对细胞生长无不良影响。因此，该表面涂层在很短的时间内可以非常安全、有效地消除生物医学设备和植入物细菌感染。

1.2 有机相/壳聚糖复合材料

1.2.1 合成高分子/壳聚糖复合材料

合成高分子材料具有价格便宜、加工简单、力学性能优异等众多优势。由天然可降解壳聚糖和合成高分子组合而成的先进生物医用材料具有开发潜力。

以聚吡咯/壳聚糖为原料，通过在草酸介质中进行原位电化学聚合，合成的复合材料具有生物活性[18]。并且，该材料具有更优异的表面亲水性，与纯聚吡咯相比，复合涂层具有更好的保护性能。通过研究熔融挤出制得的聚乳酸/壳聚糖全生物降解抗菌复合材料发现，壳聚糖质量分数为4%时，该材料具有较佳的综合力学性能；壳聚糖的质量分数为8%时，该材料具有较明显的抗菌能力[19]。

1.2.2 天然高分子/壳聚糖复合材料

天然高分子来自于自然界，如纤维素、胶原、丝素蛋白、明胶等。在医疗领域常作为药物载体、组织修复的替代植入材料、引导再生膜材料等。

在简单的机械混合成功制备出高仿真明胶/壳聚糖神经支架材料的基础上，发现大鼠的骨髓间充质干细胞在该组织工程神经支架材料上生长良好[20]。通过调整壳聚糖和胶原蛋白的两个组分的比例，可以实现复合支架材料降解速度的可控可调[21]。

利用蚕茧制得再生丝素蛋白，通过物理共混的方式与壳聚糖混合均匀，再浸入乙醇进行诱导变性，可获得丝素蛋白/壳聚糖复合支架材料[22]。当丝素蛋白质量含量为40%时，复合支架材料的综合性能最优。以壳聚糖和蚕丝为原料，在甲酸溶液中共溶，可制备具有纳米纤维结构的壳聚糖/蚕丝生物复合膜[23]。纳米纤维之间存在氢键的相互作用，使生物复合膜的机械支撑性能显著提高。

壳聚糖和海藻酸盐是生物可降解和生物相容的聚合物。海藻酸钠/壳聚糖多孔复合支架可以为细胞增殖提供优良环境，具备体外扩增间充质干细胞的可行性[24]。将水溶性壳聚糖和海藻酸盐衍生物混合，不添加化学交联剂，得到的共价交联微球包埋的复合水凝胶，可以显著改善凝胶支架的力学性能和稳定性，可用于软组织工程的蛋白质传递系统[25]。值得注意的是，壳聚糖胺基基团在支架材料的细胞吸附和水吸附中起重要作用，但同时也通过静电作用和氢键作用与藻酸盐的羧基结合，从而降低了支架材料中吸附活性。

1.3 复合相/壳聚糖复合材料

力学性能差、缺乏生物相容性和相对生物惰性是阻碍植入性医疗器械应用的主要因素。多相复合材料被认为是解决这一问题的可行方法。

生物活性玻璃/壳聚糖复合材料具有促进和刺激骨形成和骨缺损愈合的能力，在此基础上，仿生壳聚糖/明胶/生物活性玻璃复合水凝胶还具有生物活性和生物相容性，是促进骨再生的临时注射基质的良好选择[26]。通过研究壳聚糖、硫酸软骨素和纳米生物玻璃共混的聚电解质络合复合支架的性能发现，生物玻璃与聚电解质络合不仅能显著提高支架的机械强度，还有效增强了结构的稳定性[27]。碱性磷酸酶活性、生物矿化和I型胶原蛋白表达显著提高，具有较好的成骨潜力。体内髂骨骨缺损的研究显示，该复合支架的植入有利于骨组织的再生和与天然骨组织的融合。

为了改善壳聚糖/海藻酸盐复合材料的细胞吸附和水吸附性能降低等问题，以聚己内酯、海藻酸钠、壳聚糖为材料，采用熔融纺丝法可制得多孔组织工程纤维环支架[28]。该材料具有三维网络结构，具有良好的孔径、孔隙率和细胞相容性，优良的力学特性。在采用冷冻干燥法制备壳聚糖/海藻酸盐/高岭土纳米管复合支架材料后，利用氨基反应对支架进行表面修饰后发现，高岭石纳米颗粒在支架基质中分布良好，可以提高支架的力学性能，同时略微降低其吸水率和孔隙率[29]。通过氨基化处理，多相复合材料具有更好的细胞生长和细胞粘附性。

在KOH/尿素溶解体系中，利用医用级聚乙烯醇与壳聚糖进行物理交联，通过简单的冷冻加热工艺，可成功构建双网络水凝胶，并将羟基磷灰石纳米晶体覆盖于水凝胶表面[30]。得到的水凝胶不仅具有良好的抗拉强度、断裂伸长率和抗压强度，还具备良好的体外生物相容性，具有诱导大鼠骨髓干细胞分化的能力。体内实验表明，可显著促进骨缺损的再生，具备作为骨修复材料的潜力。

2 与3D技术融合发展的壳聚糖基复合材料

3D打印技术，根据物体的计算机辅助设计模型或计算机断层扫描等数据，通过材料的精确3D堆积并精准地控制其内部形态，形成预设的任意复杂形状的新型数字化成型技术[31]，已经彻底改变了术前计划、定制植入物和仪器生产等领域。

采用3D打印技术，制备的纳米羟基磷灰石/壳聚糖/聚己内酯多孔三元复合支架材料，可制得满足患者个性化需求的骨缺损产品[32]。将壳聚糖溶液涂覆于利用3D打印技术制备的具备精确孔隙大小的、多孔隙相互连通的立体结构的双相磷酸钙支架上，可制得三维立体双相磷酸钙/壳聚糖复合骨组织工程支架[33]。表面覆盖壳聚糖后，双相磷酸钙支架的孔径减小，表面积增大，具有更好的理化性能并可促进细胞的粘附增殖。

3 展望

壳聚糖基复合材料既可兼具壳聚糖的生物相容性、抑菌性等优异性能，又能获取其他组分力学性能等出色性能，在植入性医疗器械行业已经取得了长足的发展。

但同时我们也发现一些的问题：①研究人员多侧重利用物理方法制备复合材料，尤其是与材料化学改性技术、微制造技术以及智能化制备方法等相互结合较少；② 大多停留在体外或动物体内试验阶段，缺乏体内临床数据支撑；③理论研究相对欠缺，如界面处组分形态变化、对细胞增殖、成骨分化等机制尚未明确；④ 多侧重于壳聚糖良好生物相容性、抗菌性的验证，以及力学性能的提高，对其他性能的提升以及与其他材料优势的结合研究不多。

总之，在科学技术日新月异的今天，壳聚糖基复合材料在日益满足人体需求的前提下，将朝着精密化、多功能化和智能化发展，更好地满足病患个性化需求。相信伴随着新材料的不断探索，新技术的不断开发，壳聚糖基复合材料在植入性医疗器械领域一定会有广阔的明天。