医疗器械生物学评价新进展

刘成虎，施燕平，侯丽，孙晓霞

山东省医疗器械产品质量检验中心；国家药品监督管理局生物材料器械安全性评价重点实验室；国家药品监督管理局药品包装材料质量控制重点实验室；山东省医疗器械生物学评价重点实验室，济南市，250101

0 引言

医疗器械和生物材料产业是一个快速发展的朝阳产业。2020年，全球医疗器械和生物材料产值预计分别可达四千亿和八千亿美元水平。生物学评价是确保医疗器械和材料人体使用安全性的重要基础。目前，国际上已经形成了以ISO 10993系列标准为基础的医疗器械生物学评价与试验标准体系。但是，随着产业高速发展，新材料、新工艺、新技术、新产品，如可吸收植入物、增材制造产品、纳米材料产品、新型药械组合产品、动物源产品等不断涌现，导致一些传统的针对惰性材料的生物相容性方法存在不适用的情况，新方法的开发和研究面临巨大挑战。

各国监管部门非常重视医疗器械生物学评价的发展。2016年，美国FDA发布 ISO 10993-1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验标准的使用指南》[1]。2018年，国家药品监督管理局组织制订了《医疗器械生物学评价指导原则 第一部分：总则》[2]。同年，ISO/TC194正式发布ISO 10993-1:2018《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》[3]。

作为ISO 10993系列标准中的纲领性文件，自2014年上一版标准立项修订之日起就备受关注。新标准从术语和定义、评价基本原则、医疗器械分类、评价过程等方面进行了全面的修订和更新，仅术语和定义就新增了21个，评价终点表中新增了4大类重点。新增非接触器械和瞬时接触医疗器械分类，新增风险管理过程中生物学评价实施指南附录，考虑机械故障导致的生物学危害，强调通过化学表征和体外试验来减少实验动物数量和接触程度等。这些变化势必会给该标准的转化采用和顺利实施带来巨大挑战。因此，笔者主要针对ISO 10993-1:2018的关键修订内容进行介绍，以帮助大家更好地理解和使用该标准。

1 标准关键修订内容介绍

1.1 给出生物相容性定义

自1992 年第一版正式发布开始，ISO 10993-1中一直未给出生物相容性的定义。笔者认为主要是因为生物相容性本身就是一个动态的定义，随着当前的认知水平不断更新。ISO 10993-1:2018中正式给出了生物相容性定义，即某一医疗器械或材料在特定应用中具有适宜宿主反应的能力。这一定义的内涵丰富，主要强调了两方面的内容：一方面是生物相容性离不开医疗器械或材料的特定使用条件。一种使用条件下具有良好生物相容性的医疗器械或材料在另一种使用条件下的结果可能大相径庭，比如PTFE材料用作人工血管具有良好的血液相容性，但是如果用作其它组织植入物则容易引起组织反应。另一方面，就是适宜的宿主反应能力。某一医疗器械或材料的宿主反应不是控制得越低越好，不应离开该器械或材料的总体设计，应兼顾其使用性能和安全性。同时，过度的控制也会增加生产成本，从而间接剥夺部分患者的使用权利。此外，在新型生物材料中，如可吸收组织诱导性生物材料，适宜的宿主反应可以诱导植入物的降解和修复组织的重塑和再生，这也是生物相容性需要关注的重要因素之一。

1.2 提出医疗器械全生命周期生物学评价的理念

ISO 10993-1:2018中强调应在全生命周期内对某一医疗器械进行生物学评价。这一理念与医疗器械监管理念高度一致，打破了一直以来过分强调对上市前医疗器械进行生物学评价的一贯做法，将生物学评价延伸到了产品原材料筛选、设计开发、上市前、上市后监测的整个过程。新标准中明晰了生物学评价与风险管理之间的关系，将生物学评价视为风险管理过程范畴内的一组设计验证活动，提出将依据YY/T 0316[4]的要求在风险管理过程中开展生物学评价，作为一个医疗器械总体评价和开发的一部分。因此，我们可以将生物学评价的结果作为新产品设计开发的输入，这样既可以加快产品更新迭代的进程，降低成本，又可以减少动物使用，符合动物福利的3R原则要求，进一步明确了在医疗器械全生命周期监管中，生物学评价对确保产品安全性的重要作用。

1.3 强调毒理学风险评估的重要性

众所周知，生物学评价建立在材料表征的基础之上，具体的流程是材料的理化表征，已有数据的评审辅以必要的生物相容性试验，然后进行毒理学风险评定，最后完成全部评价。在这个过程中，毒理学风险评估占据了绝对重要的地位。新标准中一方面增加了众多与生物学风险相关的毒理学术语，如可耐受摄入值（TI）、可耐受接触量（TE）、允许限量（AL）值、毒理学关注阈值（TTC）等。正确使用这些毒理学阈值，对医疗器械或材料的可沥滤物或可浸提物中靶物质进行毒理学风险评估，将会为豁免不必要的生物学试验提供可靠的证据。另一方面，在生物学评价基本原则中，新标准强调对已有信息的评定，识别出潜在危害，分析数据缺口，包括是否有数据以及已有数据的充分性，例如原材料的生物相容性数据是否能代表医疗器械成品等，以最终确定生物学评价的程度和必要性。一般当可以获得充分信息对该医疗器械或材料进行毒理学风险评定时，试验通常是不必要的。这实际上也是对从事生物学评价人员的毒理学知识背景提出了更高的要求。

1.4 明确非标准化和非确认性试验以及一些特殊医疗器械生物相容性试验要求

ISO 10993-1:2018中强调，在特殊情况下，对于特定医疗器械或生物学终点的评定，如需要使用非标准化和非确认性试验，宜提供相应的试验设计原则和结果解释的附加信息。这也是对传统生物相容性试验的一个突破，以前我们强调要用标准方法进行试验，但是随着众多创新型医疗器械和材料的研发和使用，传统生物学方法可能会存在不适用的情况，如可吸收产品可能会改变体外生物相容性试验体系的pH值和渗透压，产生由非产品毒性引起的假阳性结果，这种情况下可能需要采用非标准方法对试验系统的pH值和渗透压进行调节并论证。可以说，新版标准为针对新型医疗器械或材料使用非标准化和非确认性生物相容性试验提供了理论依据。

对于一些特殊的医疗器械，ISO 10993-1:2018中也给出了明确的要求。例如：对于复用医疗器械，明确应在制造商确认的最大数量过程循环进行生物学安全性评价；对于与机体瞬时接触医疗器械（如使用时间小于1 min的手术刀、皮下注射针、毛细管等），通常不需要生物相容性试验，但是对于部分有涂层或润滑剂的器械，需要关注涂层或润滑剂的脱落，进行充分的生物相容性评定并考虑相应的累积使用时间；对于包含植入组件和输送系统的医疗器械，明确应该将植入组件与输送系统分开进行评定；对于仅与患者间接接触的气路器械组件，明确使用专用标准，如ISO 18562来进行相应类型的生物相容性评价[5]；对于纳米材料按ISO/TR 10993-22 进行生物学评价[6]；对于一些在医疗过程中可能与使用者接触的医疗器械，如电子设备、电极贴、导管手柄等，如果能证明这些类型的组件是使用具有相似接触性质的其他通常使用的产品中的材料制备而成，则不需要进一步的生物学评价。对于这些医疗器械的生物学评价提出明确要求，其实充分体现了在风险管理过程中进行评价与试验的理念，强调按照风险的高低进行科学、精准评价和控制，以减少不必要的试验。

1.5 增加对医疗器械包装材料生物学评价的考虑

ISO 10993-1:2018中首次明确提出对医疗器械包装材料进行生物学评价的考虑。究其原因，与药品包装材料相似，医疗器械包装材料中的可沥滤物，如染料、标签胶也会迁移至医疗器械，然后接触使用者。以前大家没有十分关注包装材料的生物相容性，主要是因为以前医疗器械一般以惰性材料为主，基本上可以忽略包装材料中的可沥滤物向器械的迁移和吸附，所以更多的只是关注包装材料的性能水平。但是，随着新型医疗器械，如可吸收植入物、液体医疗器械、动物源医疗器械的研发和使用，包装材料中可沥滤物进入产品中的可能性大大增加。因此，需要考虑针对包装材料自身的生物学评价，以及在整个货架寿命期内，包装材料、运输、老化是否会影响医疗器械生物相容性。

1.6 优化生物学风险评定终点表的内容

相比于前一版，ISO 10993-1:2018在生物学风险评定终点表中用更加科学的“E”需要评价的终点来代替“X”必要信息，并大幅增加了E的考虑适用范围，比如对于材料介导的热原、慢性毒性、致癌性、生物降解性等，同时对于亚急和亚慢性全身毒性需要同时考虑并进行相应终点的选择（见ISO 10993-1:2018中表A.1），这就要求我们采用更加科学、合理的评价方式来选择试验终点，否则将会导致大量不必要的重复试验或者评价不充分。为此新标准中已明确指出不能强制要求已经进行过评价的产品再按新标准重新进行试验。但是，应该按新标准的要求来提供豁免进一步试验的论证。特别是当评价终点选择与旧版本不一致时，应注重使用临床安全使用史来说明不进行试验的理由。值得一提的是，表格第一栏中是所有医疗器械材料的必选项“物理和/或化学信息”，而不是“材料表征”，即收集医疗器械材料的物理和/或化学信息，而不是直接进行化学表征试验，强调收集已有信息为第一步，在已有数据不充分的情况下再按照标准进行下一步的表征，这一点很关键，否则也可能会导致过度试验的情况。

对于一些长期全身毒性试验，如慢性毒性、致癌性研究，国际上不同国家和地区在选择要求上存在着差异。新标准中明确要求，当接触的性质和程度可以确认患者接触物质的水平非常低，已有充分数据表明接触水平小于相关毒理学阈值，正确开展风险评定可为不进行长期试验提供论证，同时给出了有助于不进行长期试验的论证因素。在具体判定是否需要开展长期全身毒性试验时，一方面要结合材料本身的特性和短期筛选试验的结果，另一方面是评估已有信息和数据的支持程度，然后再做出综合的判定。

1.7 强化对医疗器械等同性评价的要求

新版标准之所以被业界期待，重要的原因是它更加强调风险管理中进行评价与试验的理念。事实也是这样，评价的理念贯穿了整个标准，无论是生物学评价的原则，还是试验终点的选择，都充分体现出评价的理念。等同性的概念非常重要，科学地得出等同性结论将可以减免不必要的试验，节省大量的人力、经费和时间成本。新标准在评价流程图的起始点修改为获得物理/化学信息并考虑材料表征，强调器械材料的理化特性在生物学评价中的重要作用，并对等同性判断步骤的描述进行了修改，做这样的调整后，生物学评价中等同性判定程序变得更加严谨，在比以前增加了豁免试验机会的同时，也进一步强调了按程序进行生物学评价的重要性，见ISO 10993-1:2018中图1。

新标准中指出，如果表征结果表明某一医疗器械或材料与已经过评定具有明确安全性的医疗器械或材料具有生物学等同性，主要考虑配方和加工工艺、接触性质是相同的，相关生物相容性终点分析的临床信息是可获得的，则可能不需要进行试验。按照标准的要求，等同并不是相同，而是生物学等同性，也就是所选用的材料和生产过程引入物质的毒理学或生物学安全性不低于同类临床可接受材料的生物学安全性。

2 生物学评价面临的挑战与机遇

2.1 实施生物学评价新内容带来的挑战

经过几十年的发展，生物学评价已经从最初单纯的试验转变为专业和复杂的研究工作，从简单的产品检测延伸为产品设计开发的输入，从上市前的安全性评价转变为全生命周期的评价。虽然在风险管理中进行生物学评价和试验的理念已经被广泛接受，但在具体的操作过程中以试验代替评价的现象还广泛存在，主要原因在于：一是出于供应商保密等因素，企业通常不易获得材料的详细信息；二是材料理化表征本身技术复杂，成本高，并且不同实验室间的表征数据的一致性值得关注；三是我国生物学评价基础数据库缺乏，针对新材料生物学评价试验方法的开发能力有待提升；四是我们尚缺乏足够的已有数据和对文献进行评审和分析的能力以及毒理学风险评定要求较高，现有人员水平有限，毒理学报告认可度不高等。受到这些因素的制约，往往通过评价的各项成本远高于试验成本，影响了企业开展评价的主观能动性。这需要各相关方协同努力才能解决，企业需要提高产品研发能力和认知水平，监管部门需要提高监管水平和能力，研究机构需要针对关键技术进行研发攻关，为监管部门提供强有力的技术支撑，同时要实现基础数据共享，连接各相关方的信息“孤岛”，最终形成全链条的风险识别与控制模式。

2.2 监管科学框架下的生物学评价的机遇

随着监管科学的兴起，如何在监管科学框架下进行生物学评价与试验研究，是全球各国监管部门和检测机构需要慎重考虑的问题。作为产品临床前安全评价必不可少的一环，生物学评价也是各国监管科学发展优先考虑的方向之一。2017年，美国FDA已将医疗器械生物相容性和生物风险评估的现代化列入年度监管科学优先项目之一。2019年4月，我国正式启动了中国药品监管科学行动计划，着力构建中国特色的医疗器械监管科学体系，并在首批新材料监管科学重点项目涉及生物学评价内容。这些重点项目的实施，必将会调动各相关方的资源和积极性，从根本上推动我国医疗器械生物学评价水平的提升。可以预见，将来审评、检验检测、高校等部门将可以早期介入，帮助企业进行原材料筛选、产品研发、效果验证，进而帮助企业实现产品风险要素的精准定位与精准控制。各相关方可以共享生物学评价大数据，这样既可以加快企业进行产品研发、注册申报的进程，又可以帮助监管部门对医疗器械进行全生命周期全链条的安全监管。因此，充分利用监管科学的学科平台优势和我国医疗器械产业高速发展的助推力优势，建立具有中国特色的政、产、学、研、用一体化的生物学风险评价体系，使我国医疗器械生物学评价相关监管工作更加具有科学化、法治化、国际化和现代化特色，将是生物学评价发展面临的重大机遇。

3 展望

新版ISO 10993-1:2018无论在理念上，还是在内容及要求上都上升到了一个更高的层次，标准的发布短期内必将对各相关方产生较大的影响，它预示着生物学风险评价真正从理论发展到实践的阶段。这更要求我们充分领悟标准内涵，指导进行科学合理的生物学评价，否则将会造成更多不必要的浪费，进而影响产业的快速发展。相信随着我国对新标准的转化和推广应用，特别是在监管科学框架内生物学评价体系的建立，将来我们对生物学评价的要求一定会更加科学和合理。