非小细胞肺癌脑转移行伽马刀及全脑放射治疗的效果及预后的影响因素分析

巩月辉,金河天

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,约50%的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者在疾病进展过程中会出现脑转移瘤[1]。放射治疗是目前脑转移瘤的重要治疗手段之一[2]。其中全脑放射治疗(whole brain radiotherapy,WBRT)和立体定向放射治疗(stereotactic radiotherapy,SRT)被美国癌症综合网络(NCCN)指南认定是脑转移瘤的主要放射治疗手段[3]。WBRT是目前肺癌多发脑转移的标准治疗方法,可以快速缓解神经症状,有效率达70%～90%,但有研究表明WBRT后患者中位生存期仅为3～6个月,且可能给生存期较长的脑转移患者带来严重的晚期神经系统并发症[4]。SRT具有治疗精确、对周围正常组织损伤较小等优势,能够安全快速地控制病灶进展,进而改善患者神经症状[5]。伽马刀治疗NSCLC脑转移患者的平均生存期可达13.5个月[6-7],SRT已逐渐成为目前临床治疗NSCLC脑转移的重要手段。本研究比较以上两种放疗方式(WBRT及SRT)治疗NSCLC脑转移的效果,并探讨NSCLC脑转移患者预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年6月至2016年1月在我院接受放疗的140例NSCLC脑转移患者,其中男82例,女58例,年龄43～86(59.3±7.1)岁。病理类型:腺癌88例,鳞癌42例,其他10例。单发脑转移45例,多发脑转移95例。纳入标准:①原发病灶为肺,经组织病理学确诊为NSCLC;②卡氏功能状态(Karnofsky performance status,KPS)评分≥60分;③颅脑MRI增强扫描诊断为脑转移瘤,且病灶明确可测量;④患者及家属签署知情同意书并经本院伦理委员会批准。排除标准:①肺部原发病灶病理证实为小细胞肺癌;②脑转移灶曾行手术或放疗等局部治疗;③未完成放射治疗;④病例失访或资料不完整。将本组140例患者根据放疗方式不同分为WBRT组(59例)和SRT组(81例)。两组患者年龄、性别、体质量指数(body mass index,BMI)、KPS评分、病理类型、脑转移瘤个数、合并胸部放疗和胸部手术患者比例差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 WBRT组 患者取仰卧位,用头部面罩固定。Eclipse 8.0 计划系统确定大体肿瘤体积(gross tumor volume,GTV),在GTV基础上三维外放3 mm形成计划靶体积(planning target volume,PTV),使用Varian 23EX直线加速器进行全脑放射治疗,放射剂量为200～210 cGy/次,5次/周,总剂量范围3 000～4 000 cGy。肿块缩小后给予约1 500 cGy局部补充剂量进行局部放射治疗。放射治疗期间给予患者甘露醇和糖皮质激素配合治疗以降低颅内压。

1.2.2 SRT组 Eclipse 8.0 计划系统勾画GTV并计算治疗肿瘤体积,使用伽马刀进行一次性治疗,等剂量曲线约为50%,放射剂量为12～18 Gy。

1.3 观察指标

1.3.1 一般临床指标 收集所有患者的年龄、性别、BMI、病理类型、KPS评分、肺癌分级预后评估系统(gradedprognostic assessment,GPA)评分、颅外系统转移情况、脑转移瘤数目、脑转移瘤最大直径及是否行肺部手术和肺部放疗等资料。

1.3.2 近期疗效 治疗结束后对所有患者行MRI影像学诊断和颅脑CT检查。参照实体瘤疗效评价新标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)[8]对所有患者于放疗结束后3个月内进行近期疗效评价。以3个月内出现完全缓解(complete response,CR)和部分缓解(partial response,PR)为有近期放疗反应,病情稳定(stable disease,SD)和病情进展(progressive disease,PD)为无近期放疗反应。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.3.3 不良反应 参照肿瘤放射治疗协作组(RTOG)急性放射性损伤分级标准和常用药物毒性标准(CTCAE)3.0评估患者3个月内不良反应发生情况,包括恶心呕吐、昏迷、骨髓抑制、急性放射性神经系统损害及肝功能损伤等[9-10]。

1.3.4 生存情况指标 记录患者的颅内疾病无进展生存期(progression-free survival,PFS),即确诊脑转移后首次接受放射治疗至疾病进展或死亡的时间间隔;总生存期(overall survival,OS),即确认脑转移至死亡或末次随访的时间间隔[11]。

1.4 随访方法

于放射治疗后1个月和3个月,通过住院复查、门诊及电话询问等方式对所有患者进行随访复查,以后每3个月复查1次,1年后视病情调整复查方案。随访截至2020年3月31日。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

SRT组的PD比例低于WBRT组,PR比例及总有效率高于WBRT组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者近期疗效比较 [例(%)]

2.2 两组不良反应比较

SRT组恶心呕吐、昏迷及急性放射性神经系统损害发生率显著低于WBRT组,差异有统计学意义(P<0.05);两组骨髓抑制和肝功能损伤发生率差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 两组患者不良反应比较 [例(%)]

2.3 两组生存情况比较

至随访结束,本组140例患者中134例死亡,6例存活。SRT组的中位OS、PFS分别为14.0(7.5,28.5)、7.5(3.0,21.0)个月,长于WBRT组的6.0(3.5,10.5)、3.0(1.5,5.5)个月,差异均有统计学意义(P=0.032、0.047),见图1。

图1 WBRT组与SRT组的OS(1A)、PFS(1B)生存曲线

2.4 影响患者预后的单因素分析结果

通过Log-rank法分析患者生存预后的影响因素,结果显示:年龄≤60岁、病理类型非腺癌、KPS评分>70分、GPA评分>1.5分、无颅外转移、脑转移瘤数目≤3个、脑转移瘤最大直径≤2 cm及颅脑放疗方式为SRT患者的中位生存时间较长,差异有统计学意义(P<0.05),其他因素差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 单因素生存分析 [M(P25,P75)]

2.5 影响患者预后的多因素分析结果

将表4中分析有意义的影响因素纳入多因素Cox风险比例回归模型,结果显示:GPA评分低、有颅外转移和颅脑放疗方式WBRT均为NSCLC脑转移患者预后的危险因素(P<0.05),见表5。

表5 多因素Cox风险比例回归分析

3 讨论

研究表明肺癌发生脑转移后未经治疗患者的中位生存时间仅数周,死因通常为颅脑并发症[12]。因此,及时干预脑转移对改善患者预后至关重要。目前,放疗是治疗肿瘤脑转移的主要方式,其中全脑放疗和立体定向放疗在临床广泛应用。

全脑放疗曾是脑转移的标准治疗方案,其目的在于姑息性减轻颅内肿瘤负荷,消灭颅内散播的微小转移灶[4]。但由于照射范围较大,全脑剂量无法推加至根治剂量,因而患者生存受益不大。此外,常规的全脑放疗是利用正常组织与肿瘤组织对放射线的不同敏感性治疗恶性肿瘤,大面积的全脑实质照射也会对正常组织产生损害,造成患者远期毒性反应,严重影响后期生活质量[13]。立体定向放疗更适用于病灶较小、转移数目较少及无法手术治疗的某些位置较深的重要功能区转移灶。伽玛刀是立体定向放射治疗的一种,是以钴作为放射源的头部放射外科专用装置,利用高能射线一次性损毁靶点,其生物学效应与全脑放射治疗不同,是通过目标组织内外之间的剂量差来治疗肿瘤,目标组织内外存在着突然剂量骤降的过程,因而目标外正常组织接受的放射剂量极低,能够避免对正常组织的损害[14]。伽玛刀SRT系统适用于脑部出现单发或多发瘤患者,具有微创、剂量高度集中、治疗时间短等优势,可实现超大剂量小靶区单次照射[7]。对于数量较少的转移灶,单纯WBRT目前已较少使用,有研究表明WBRT联合SRT对转移灶<3个和肿瘤最大径<4 cm的患者效果明显优于单纯WBRT组,能够将患者中位生存时间由3～6个月延长至11.2个月,但与单纯SRT组无显著差异[14]。另有研究表明WBRT联合SRT组有更好的肿瘤控制率,但患者的认知功能和生存期显著低于单纯SRT组,因而考虑到患者的生存质量,单纯SRT治疗是更好的选择[15]。

本研究对比WBRT和伽马刀SRT的治疗效果,发现SRT组的近期总有效率显著高于WBRT组,且患者恶心呕吐、昏迷及急性放射性神经系统损害等不良反应的发生率均明显降低。NSCLC属中度放射敏感肿瘤,分为富氧细胞和乏氧细胞,其中常规剂量即可杀伤富氧细胞,而乏氧细胞则需高剂量照射[12]。本研究中SRT通过一次性大剂量放疗技术能够达到抑制肿瘤细胞再增殖并保护正常组织的效果,而WBRT辐照面积较大,难以达到高剂量,故疗效较差且不良反应发生率更高。本研究还发现SRT组患者中位OS和PFS均高于WBRT组。Tsurugai等[7]研究显示伽马刀放射治疗后患者平均生存期为9～13.5个月,高于WBRT的3～6个月,本研究与该研究基本一致,进一步表明SRT治疗NSCLC脑转移的优势。此外,本研究中SRT和WBRT治疗的患者OS均高于以往研究,可能与积极的全身治疗有关。

NSCLC脑转移患者的预后受到多种因素影响,研究表明年龄、肿瘤病理类型、脑转移灶的数目和大小、颅外有无转移、不当的治疗方式等均可能影响患者预后[16]。本研究发现，不同年龄、肿瘤病理类型、KPS评分、GPA评分、肿瘤转移数目、肿瘤最大径、颅外转移情况和颅脑放疗方式均能影响患者的中位生存时间。Takamori等[17]研究结果也表明相对年轻、KPS评分较好及无颅外转移的患者能够获得较好的预后。肺癌脑转移以腺癌最多见,占43%～62%[18]。本研究中患者病理类型也以腺癌为主,腺癌多为浸润性生长，易出现血行转移,预后较差,而鳞癌以膨胀性生长为主,多见淋巴道转移,预后相对较好[19]。KPS评分代表患者机体一般情况,评分低的患者一般预后较差,多数研究显示KPS≥70分患者的生存期长于KPS<70分的患者[20]。本研究结果还显示年龄是患者预后的影响因素之一,可能与患者的身体状况有关,年龄大的患者临床表现往往更严重。转移肿瘤的大小和数目能够间接反映肿瘤的恶性程度,肿瘤越大、转移数目越多,表明肿瘤发展越快,预后也越差[21]。此外,肺癌术后易发生脑转移,无颅外转移的NSCLC患者的预后好于有颅外转移者[20]。GPA评分系统是由Sperduto等[22]建立的一种新的肺癌脑转移患者预后评分系统,涵盖年龄、脑转移数目、KPS评分及颅外转移等因素,其评分越高,提示预后越好。本研究的Cox比例风险回归分析提示GPA评分低、合并颅外转移以及颅脑放疗方式WBRT均为NSCLC脑转移患者预后的危险因素。

综上所述,对NSCLC脑转移患者行伽马刀立体定向放疗是一种有效手段,可延长患者生存期,减少不良反应,值得推广。此外,颅脑放疗方式对脑转移患者预后有明显影响,对于存在其他有利预后因素的脑转移患者,积极给予伽马刀立体定向放疗可能会有更好的临床疗效。