肠上皮细胞在动物肠黏膜免疫调节中的功能

杨敏卉，连思琪，刘家奇，顾宣强，朱国强，夏芃芃 (1.扬州大学 兽医学院 比较医学研究院/江苏省动物重要疫病与人兽共患病防控协同创新中心，江苏 扬州 225009)

肠上皮细胞(intestinal epithelial cells，IECs)处于肠腔病原和肠黏膜固有层免疫系统的交界处，不仅作为分隔肠腔内容物和固有层免疫细胞的物理屏障，还能感知肠腔微环境的变化并应对局部免疫反应，是机体免疫防御的第一道防线。正常机体中，IECs虽然持续暴露于由不同抗原性食物和多达1 014个肠腔细菌组成的复杂微环境中，却能够保持对肠道共生菌的低反应性，并能对病原体等有害刺激及时地产生保护性免疫应答[1]；以IECs为主体构成的肠黏膜受损是肠道疾病的主要表现，黏膜免疫反应是黏膜损伤的生理病理基础，肠黏膜免疫系统失调是导致炎症性、细菌性等肠道疾病发生的主要原因[2]。本研究总结各种IECs在肠黏膜免疫中发挥的作用，旨在为探索动物肠道疾病治疗新思路提供参考。

1 IECs 的分类

肠道上皮由折叠的细胞单层构成，细胞单层内陷到间充质中形成肠隐窝，伸入肠腔形成的指状突起称为微绒毛，干细胞位于隐窝的基底部，是肠上皮快速和永久更新的主要承担者。在转录因子的调控下，干细胞分化产生的各种IECs(除潘氏细胞外)沿隐窝向上迁移，在肠上皮屏障中发挥不同的生物学功能(图1)[3]。目前在小肠上皮中已经鉴定并广泛研究的IECs分为两类：吸收型细胞，包括柱状上皮细胞(columnar epithelial cells)，主要负责吸收营养，发挥物理屏障作用；分泌型细胞：包括分泌黏液的杯状细胞(goblet cells)，产生抗菌肽(antimicrobial peptides，AMPs)的潘氏细胞(paneth cells，PCs)和专职分泌激素的肠内分泌细胞(enteroendocrine cells，EECs)。结肠上皮细胞的结构与小肠上皮细胞非常相似，区别在于结肠上皮细胞中杯状细胞较多、没有微绒毛，且隐窝中没有PCs。除以上4种人们熟知的 IECs 外，近年来，越来越多的研究者开始关注簇状细胞(tuft cells)和M 细胞(microfold cells，M cells)的作用和功能，然而这两种细胞的分化机制尚不明确[3]。

图1 肠上皮细胞参与肠黏膜免疫调节途径[2-10]

2 IECs间的紧密连接

小肠柱状上皮细胞又称肠细胞，是肠上皮的主要细胞类型，不仅具有吸收和消化营养物质的功能，还有助于维持肠黏膜物理、生化屏障的完整性。IECs 之间的紧密连接(tight junction，TJ)封闭了肠上皮的细胞间隙，防止亲水性抗原被动运输进入肠黏膜固有层。树突状细胞(dendritic cells，DCs)能够抵达上皮层，从肠道 TJ 分子之间伸出树突以捕获肠腔细菌等抗原，并通过表达occludin等紧密连接蛋白以维持肠上皮屏障的完整性，DCs 和 IECs 之间的这种互作可进一步激活肠黏膜固有层的免疫应答(图1)[2]。

TJ 受肌球蛋白轻链激酶和蛋白激酶C 等信号分子控制，其完整性受饮食成分和肠道微环境等调节，TJ 的表达水平可作为检测肠黏膜屏障结构是否完整、功能有无异常的指标[11]。

钙黏蛋白等细胞因子也能调节肠道上皮屏障的完整性和渗透性，E-钙黏蛋白在上皮细胞间形成黏附连接，其表达基因水平下调会诱导炎症产生，与炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)有关。E-钙黏蛋白基因缺陷型小鼠，在葡聚糖硫酸钠(dextran sulphate sodiumsalt，DSS)诱导结肠炎的过程中表现出过度的炎症[12]。上皮内淋巴细胞(intraepitheliallymphocytes，IELs)又称黏膜T细胞群，携带 αβ-或γδ-链T细胞受体(T cell receptor，TCR)。

TCR γ δ T 细胞缺陷型小鼠的IELs 水平下调，各种TJ分子(如闭合蛋白3、闭合小环蛋白ZO-1)表达减少，肠道对寄生虫和病原菌的抵御能力降低[13]。此外，IELs和 IECs之间的互作还能抵御病毒感染，比如，IELs能诱导IECs 产生抗病毒干扰素，从而降低肠道对诺如病毒(norovirus，NV)的易感性[14]。

髓系分化主要反应基因(myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88)等微生物模式识别信号分子不仅能启动免疫应答，还可以通过影响TJ调节肠上皮屏障完整性。

小鼠结肠模型研究显示，若IECs中缺少识别微生物相关分子模式(microbe associatedmolecular pattern，MAMP)的MyD88，则会导致TJ减弱、上皮再生减少、炎症反应上调[15]。

肠道内微环境的改变也有调节TJ的作用，当肠道内微生物失调，产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens)等蛋白水解菌的数量增加时，蛋白酶浓度会不断升高，过多的蛋白酶能够消化TJ 分子，破坏肠上皮屏障的完整性[16]。肠道微生物的代谢产物(如丁酸盐)也具有抗炎和保护黏膜屏障完整性的功能，以仔猪饲养为例，在饲料中添加丁酸盐，会影响肠黏膜上皮中TJ的数量，从而改变肠上皮屏障的通透性[11]。

3 肠上皮细胞与肠黏膜免疫调节

3.1 杯状细胞

3.1.1杯状细胞的分泌产物 杯状细胞是专职合成和分泌黏蛋白(mucins，MUC)的分泌型IECs。MUC 由几个含有苏氨酸和色氨酸的重复基序，以及可变的O-聚糖(O-linked glycans)结构域组成[2]。其中，O-聚糖是细菌的附着位点和能量来源，MUC的O-糖基化减少会阻碍细菌定植，影响肠黏膜上皮与肠腔细菌互作，而无菌(germ free，GF)小鼠 MUC2 的 O-聚糖水平较低。含糖水平高的聚合MUC能够诱导肠隐窝中PCs 产生AMPs(如β-防御素)，并使其浓度维持在较高水平，从而保证抗菌作用[1]。

由MUC构成的黏蛋白层又称黏液层，兼具润滑和物理屏障功能，细菌不能通过其形成的网状结构。黏液层有两种类型：附着层(或称坚固层)；非附着层(或称松散层)。正常机体中，小肠只有一层不附着于 IECs 的黏液层；而结肠有两层黏液层，内层可以防止IECs 与外层黏液层中的细菌直 接接触[17]。与健康人相比，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)患者由于杯状细胞数量减少，其上皮表面黏液层较为稀薄[18]。在杯状细胞分泌的 MUC家族中，MUC2 含量最高。有小鼠试验显示，若小鼠肠道中缺乏MUC2，肠腔细菌会直接接触IECs，诱发结肠炎[18]。共生菌能刺激杯状细胞分泌MUC，且受金属蛋白酶 meprin β调节；meprin β 缺陷的GF小鼠小肠中，MUC2 表达下调，黏液变得稀薄且紧贴肠上皮，其结肠黏液层可被细菌渗透[19]。由此可见，MUC 在肠上皮屏障中发挥物理屏障和免疫调节的双重功能，但MUC和IECs、免疫细胞之间的关系和调控方式仍不清楚，该蛋白在动物肠道疾病中的应用也有待研究。

另一种杯状细胞主要分泌产物为三叶因子3(trefoil factors，TFF)，又称小肠三叶因子ITF(intestinal trefoil factors，ITF)，其由杯状细胞特异性表达，是肠黏膜损伤的快速修复反应肽，能与MUC2 中富含半胱氨酸的结构域结合，影响黏液的黏度，并促进 IECs 增殖、迁移，有利于上皮损伤修复[20]。共生菌的脂蛋白受体与杯状细胞结合后，经Toll 样受体2(Tolllike receptor 2，TLR2)途径诱导 ITF 表达，参与维持肠上皮屏障的完整性[21],缺乏ITF 的小鼠极易患结肠炎，而人为给予ITF 可有效缓解IECs 凋亡，并促进上皮细胞迁移以覆盖被侵蚀的上皮表面[2]。

3.1.2杯状细胞数量提示炎症反应 由辅助型T细胞 2(T helper 2 Cell，Th2)介导的Ⅱ型黏膜免疫反应和寄生虫感染引起的杯状细胞增生非常显著，先天性淋巴样细胞(innatelymphoid cells，ILCs)和肥大细胞等先天性免疫细胞也能调控杯状细胞的增殖。与炎症反应相关的IL-4、IL-9、IL-13 等细胞因子能刺激杯状细胞增生，产生大量黏液[22]。杯状细胞的分化由SAM 指向结构域的ETS 转录因子(SPDEF)调控，IL-4和IL-13可以激活 STAT6 信号通路，刺激SPDEF 的表达，从而诱导杯状细胞分化、增生[4]。研究发现，除Th2 介导的炎症反应外，由ILC2产生的IL-13可直接刺激肠隐窝的干细胞，促进杯状细胞的分化，诱导杯状细胞增生，而IL-22 缺陷型小鼠在毛滴虫感染肠道时，黏蛋白分泌量较野生型小鼠减少[5]。可见肠道微环境刺激下产生的细胞因子对杯状细胞的分化、增殖的影响较为显著，因此，杯状细胞的数量可作为炎症反应程度的参考指标，目前在断奶仔猪腹泻等动物肠道疾病的研究中已有相关应用报道[4]。

3.1.3杯状细胞相关抗原通道 近年来发现，杯状细胞位于滤泡相关上皮(follicle associated epithelial，FAE)中，能由杯状细胞相关抗原通道(goblet-associated antigen passages,GAPs)介导，将抗原转运给下方黏膜固有层中的抗原提呈细胞(antigen presenting cells，APCs)，激活免疫应答。该机制能由共生菌通过MyD88途径激活[6]，肠腔中的右旋糖酐、卵清蛋白等可溶性小分子抗原通过杯状细胞转运到黏膜固有层中的 CD103+DCs 中，CD103+DCs 随后迁移至肠系膜淋巴结(mesenteric lymph nodes，MLN)，诱导具有特异性的调节性 T细胞(regulatory T cells，Tregs)归巢(图1)，以产生口服耐受；从杯状细胞缺陷型小鼠肠道中分离的CD103+DCs 对T 细胞的抗原提呈明显减少[23]。

综上所述，杯状细胞分泌的MUC 能阻碍肠腔细菌定植，保护肠黏膜免受病原菌侵袭；其在小肠中特异性分泌的ITF 在保护肠上皮屏障完整性中发挥重要作用；杯状细胞的数量可作为观测炎症反应程度的动态指标；此外，近年发现的GAPs 介导的抗原转运通道参与了肠黏膜的免疫应答，但该机制由何种分子介导，受哪些信号通路调控，以及该转运通道在口服靶向给药方面是否有临床意义，目前尚不明确。

3.2 “杀菌守门人”——潘氏细胞PCs位于小肠隐窝基底部的干细胞之间，虽然肠道上皮每4～7 d 完全更新1次，但PCs的寿命可维持约2个月，这显示了其在肠黏膜免疫系统中的特殊地位，被称为肠黏膜屏障中的“杀菌守门人”[2,20]。PCs的分泌颗粒中含有高浓度的α-防御素、溶菌酶、Ⅱ型分泌型磷脂酶A2(type Ⅱ secretory phospholipase A，sPLA2)和 C 型凝集素等AMPs，能控制小肠腔内的微生物密度，保护肠隐窝干细胞免受病原菌的侵袭，创造并维持干细胞生成、存活和更新所需的肠隐窝无菌环境，即生态位[2]。

防御素可选择性地破坏细胞膜，PCs 能够分泌α-防御素 5 和 α-防御素 6。氧化型α-防御素6可形成纳米网络结构，捕获鼠伤寒沙门菌(Salmonellatyphimurium)并防止其跨上皮移位[21]。α-防御6经硫氧还蛋白依赖方式氧化后，可杀死共生双歧杆菌[26]。在小鼠的小肠隐窝中，防御素的质量浓度可达15～100 g/L，该浓度至少是其体外最低杀菌浓度的 1 000 倍，因此，防御素能有效维持干细胞的生态位[26]。当脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、胞壁二肽等细菌抗原被NOD2 等模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)识别时，能够诱导 PCs 分泌防御素，NOD2 纯合突变的宿主更易罹患克罗恩病(crohn's disease，CD)[27]。PCs颗粒内的基质金属蛋白酶7(matrix metalloproteinase7，MMP7)参与PCs脱颗粒释放防御素的过程。MMP7 缺失型小鼠肠道内活化的α防御素水平较低，与野生型小鼠相比，伤寒沙门菌在MMP7 缺失型小鼠肠道中存活的数量更多，毒力也更强[28]。

溶菌酶主要作用于革兰阳性菌，能够催化革兰阳性菌细胞壁多糖成分中N-乙酰胞壁酸和N-乙酰氨基葡萄糖之间的β-1，4-糖苷键水解，破坏肽聚糖的稳定，导致细菌裂解死亡[8]。sPLA2释放花生四稀酸来诱导炎症反应，其正电荷性质使其能穿透细菌胞壁，尤其对革兰阳性菌杀伤性更强[2]。C型抗菌凝集素 RegⅢγ 能与细胞壁中的肽聚糖结合，抑制革兰阳性菌生长。小鼠体内RegⅢγ下调会导致小肠上皮的共生菌聚集性降低，使共生菌更易移位、定植，诱发结肠炎[29]。

3.3 肠内分泌细胞的免疫-内分泌轴EECs 在整个胃肠道黏膜上皮呈弥散分布，占整个胃肠腔上皮细胞比例不到1%，但其数量却远远超过机体其他部位内分泌腺中内分泌细胞的总和，因此构成了体内最大最复杂的内分泌器官[30]。根据其分泌的激素分类，哺乳动物细胞有至少20个EECs 亚群：如分泌胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，GLP)的L细胞、分泌胃抑素的K细胞、分泌缩胆囊素的I细胞、分泌5-羟色胺的 EC 细胞等。胃肠道分泌的具有调节功能的肽类有40 多种，包括胃肠激素、神经递质、生长因子等，每种EECs可合成并分泌1种或多种调节肽或活性分子，目前已知的胃肠激素已超过20种[2]。不同的EECs 具有不同的化学感应系统，感应并调控肠腔内成分[31]。此外，肠道内分布有丰富的神经元，EECs、免疫细胞和这些神经元之间的双向调节轴被称为“肠-脑轴”(gut-brain axis，GBA)；肠腔微生物也通过神经-内分泌-免疫网络发挥协同作用，参与“微生物-肠-脑轴”(microbe-gut-brain axis，MGBA)调节[27]，本课题组构建禽源大肠杆菌致新生儿大肠杆菌型脑膜炎小鼠模型的研究正是基于MGBA展开的[32]。

肠道内短链脂肪酸、微生物组分等会影响EECs 的分化、增殖及其亚群比例。L 细胞能表达短链脂肪酸受体，当小鼠和人的肠道受到肠腔细菌代谢产物，如短链脂肪酸刺激时，L细胞数量明显增加[33]。LPS 和细菌鞭毛蛋白等激活 TLR4、TLR5、TLR9后，会引起 EECs分泌胆囊收缩素[34]。GF 小鼠的 EECs 数量明显少于普通小鼠，这也证明肠道细菌的刺激会影响EECs 的分化[35]。

肠道感染和炎症反应发生时，I 细胞的数量和缩胆囊素分泌上调，并能刺激Th2产生IL-4、IL-13，从而减少被感染小鼠的摄食量。缺乏Th2 信号的小鼠，在肠道炎症期间食物摄入量不会减少，这可能是因为Th2和EECs之间的相互作用能诱导炎症相关免疫应答，控制食物摄入[36]。5-羟色胺能够作用于多种免疫细胞，刺激细胞因子的产生，还可以直接诱导杯状细胞分泌黏蛋白。炎症状态下，EECs的数量和肠道激素分泌量上调，IBD 患者肠道中 EC 细胞(分泌 5-羟色胺)、L细胞(分泌 GLP-1 和GLP-2)的数量显著增加，EECs 分泌的IL-17C也有所增多[37]。

以上研究表明，肠腔内成分(饮食成分和微生物)、EECs和免疫细胞之间的三重相互作用有利于维持肠道内稳态，EECs的这种免疫-内分泌轴有可能成为肠道疾病的治疗靶点。在预防断奶仔猪腹泻等动物肠道疾病的研究中发现，通过肽类调控EECs 分泌，调节动物摄食量，维持肠道微生物群平衡，能够保护肠黏膜屏障完整性，减少炎症发生[34]。然而这种多界面肠道相互作用背后的分子机制尚不明确，其在抵御病原感染方面发挥的功能还需要进一步研究。

3.4 簇状细胞和M细胞的新探索

3.4.1簇状细胞的抗蠕虫功能 簇状细胞为刷状、凹陷、纤维泡状细胞，约占IECs 的0.4%，其功能的相关研究一直处于停滞状态。近年来，研究者发现，簇状细胞与ILC2s相互作用，在抵御寄生蠕虫的感染性免疫反应中扮演重要角色[17]。簇状细胞的抗蠕虫过程称为“簇状细胞-ILC2 轴”：簇状细胞受蠕虫刺激后表达IL-25，而IL-25 能激活局部ILC2 产生IL-13，IL-13又以IL-13Rɑ1依赖方式作用于上皮干细胞，促进簇状细胞和杯状细胞分化、增生，累积大量黏蛋白并释放，最终将寄生虫从肠道排出。此外，IL-25诱导ILC2 表达IL-5、IL-9和IL-13，均能激活嗜酸性粒细胞增生、肠道平滑肌收缩等先天性Ⅱ型炎症反应，抵抗蠕虫感染(图1)。ILC 的阻遏蛋白A20能抑制IL-13 等的表达，敲除ILC中的A20 基因能够促进“簇状细胞-ILC2 轴”反应，延长Ⅱ型炎症反应时间[5]。

此外，有学者认为簇状细胞上的化学感受器可能是一类新的PRRs，能感知原虫、蠕虫和细菌产生琥珀胆碱，通过GTP 结合蛋白ɑ-味蛋白激活非选择性阳离子通道上的瞬时受体电位5 亚型通道(TRPM5)，使细胞内钙离子外流、胞外钠离子内流，导致膜去极化、兴奋传递，激活免疫应答。此外，TRPM5 基因为簇状细胞分化、增殖所必需，TRPM5 缺陷型小鼠对寄生虫感染的抵抗力显著降低[8]。

可见，簇状细胞在肠黏膜免疫中有抗蠕虫作用。然而，簇状细胞怎样通过化学感受通路识别病原，细胞膜去极化如何发挥生物学功能，以及如何与肠上皮其他细胞协调作用等问题还有待进一步的探索。

3.4.2肠黏膜免疫的“门户”——M细胞 M细胞又称滤泡相关上皮细胞，FAE中大约有5%的细胞是M细胞。M细胞因其顶端表面有短而不规则的微绒毛而具有独特的形态特征，这使它们很容易接触肠腔抗原[9]。除此之外，M细胞还有一个位于细胞基质外层的“口袋”结构，可将细菌转运至该“口袋”中的淋巴细胞或APCs(如 DCs、B细胞)[9]。位于派伊尔结(peyer's patches，PP)的皮下穹隆区域(sub-epithelial dome region，SED)的 CX3CR1+DCs可通过M 细胞的跨上皮孔隙将其树突伸入肠腔，以协助抗原转运(抗原从肠腔被摄取至PP)，从而启动肠黏膜特异性免疫，如产生特异性分泌型免疫球蛋白A(secretory Immunoglobin A，sIgA)和CD4+T细胞等。FAE 产生的CXCL16和CD4+T 细胞产生的CXCR6 参与了SED区CD4+T细胞的招募(图1)[10]。CCR6相关信号通路也参与 M 细胞和免疫细胞之间的互作，CCR6缺陷型小鼠SED中的B细胞和CD4+Tregs的比例下调，M细胞数量减少；将CCR6hiCD11cintB 细胞从野生型小鼠转导至 CCR6 缺陷小鼠中，可恢复其M细胞水平[38]。

由sIgA 介导的M细胞跨上皮抗原转运机制，是抗原提呈的一个重要组成部分，通过该机制M 细胞能快速摄取sIgA包被的抗原[39]。Dectin1是DC相关性C 型凝集素家族的一种Ⅱ型跨膜蛋白，荧光标记的sIgA 先与FAE 中M细胞上的Dectin1结合，介导抗原跨胞膜转入 M 细胞(胞吞作用)，随后抗原在 M 细胞基底外侧膜处胞外分泌(胞吐作用)，并被SED 中的 DCs 捕获(图1)。利用抗Dectin1 蛋白封闭抗体，会降低 sIgA 介导抗原转运至 M细胞的有效性[38]。通过该跨上皮转运机制，口服的HIV 抗原p24gag能与 sIgA 结合，并通过M 细胞有效转移 PP，从而诱导产生可分泌sIgA和IFN-γ 的细胞。免疫小鼠感染表达p24的重组牛痘病毒后，病毒载量显著下调，疾病症状也明显减轻[40]。

M 细胞不仅能够运输微生物，还能运输乳胶珠、脂质体、铁蛋白和外源凝集素等颗粒物，因此M细胞不仅作为启动肠黏膜免疫应答的“门户”，也是靶向口服给药的一个潜在靶标。

例如，一种口服的M细胞特异性单克隆抗体(monoclonal antibody，mAb)被用作黏膜接种的有效载体，M细胞上特异表达的抗α(1，2)-岩藻糖碳水化合物部分(NKM16-2-4)能与破伤风类毒素(tetanus toxoid，TT)或肉毒毒素(botulinum toxoid，BT)偶联，NKM16-2-4的 mAb 与霍乱毒素(一种黏膜佐剂)联合后，通过口服给药，使小鼠体内产生高水平的TT、BT 特异性的IgG和IgA[41]。

值得注意的是，M 细胞表面的GP2、C5a 等多种受体，可介导抗原进入肠腔，经 M 细胞跨上皮转运到黏膜固有层的淋巴组织中，产生免疫应答[2]。因此，这些与抗原转运相关的M 细胞表面受体分子也是黏膜接种的潜在靶点。GP2是一种与磷脂酰肌醇连接的糖蛋白，其表达于M 细胞表面，在磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C的作用下可经细胞膜释放。有报道称，GP2 能够与Ⅰ型菌毛末端的细菌凝集素FimH特异性结合，作为抗原的递送载体，介导细菌抗原进入M细胞，并启动特异性黏膜免疫应答[20]。GP2的特异性RNA探针还可用于观测M 细胞靶向的疫苗传导[42]。本课题组在前期研究中，已经对大肠杆菌FimH的致病性有了较深入的认识[43]，GP2 介导的靶向给药对FimH产生的抗菌、抗感染功能，有望成为防控大肠杆菌感染的新方向。小肠结肠炎耶尔森菌表达的外膜蛋白H(outer membrane protein H，OmpH)是C5a受体的配体，给小鼠注射OmpH-绿荧光蛋白偶联物能够诱导特异性IgA产生[44]。表达在M细胞顶端表面的补体C5a受体还能与GP2 融合，作为M细胞靶向疫苗的潜在候选者。因此，进一步研究M细胞介导抗原转运机制的相关表面受体分子，对探索更有效的肠黏膜接种方式具有重要意义。

综上所述，簇状细胞和M细胞在肠黏膜免疫中发挥着独特的功能(表1)，且在肠道疾病防治中具有广阔的应用前景，但这两种IECs在动物肠道疾病中的应用还有待进一步探索。

表1 肠上皮细胞的功能[1-27,29-38]

4 小结与展望

长期以来，炎症性、细菌性动物肠道疾病等一直困扰着我国养殖业发展，目前畜禽疾病防控仍以在饲料中添加抗生素为主要手段，然而随着饲料中禁止添加抗生素相关条例的落实，亟需寻找新的防控手段和措施。近年来，肠道黏膜免疫和肠道菌群的研究引起了学者们的广泛关注，而对处于这两者关键交界处的IECs及其所参与的肠黏膜免疫调节机制的相关研究虽在医学界有了一定的进展，但在兽医领域却鲜有关注。

IECs 在肠道黏膜免疫中发挥着独特的作用，但对于各种IECs功能及其在宿主和肠道微生物群之间发挥协调作用的确切机制目前还认识不足。基于上皮细胞发展的肠道类器官和疾病模型的相关研究，也鲜有涉及IECs 与免疫细胞等周围基质细胞及肠道微环境之间复杂的三界面互作关系[45]。本研究总结了各种 IECs 的功能及其与肠黏膜免疫调节的关系，并对这些细胞在宿主防御、免疫调节以及宿主和微生物代谢方面发挥的作用进行了阐述，旨在为探索预防和治疗动物肠道疾病、找寻口服给药的潜在靶点提供新的切入点和思路。