基于487项新冠肺炎临床试验注册项目分析下显现的伦理学问题

张东海，马秀华，刚 君，王 英，赵留庄

(首都医科大学大兴医院/北京市大兴区人民医院伦理委员会，北京 102600， zhangdonghai58@126.com)

面对新冠肺炎疫情，广大医务工作者、医学科研工作者义无反顾地积极投身到抗疫前线。鉴于新冠肺炎的“突发性、复杂性、新颖性、灾难性、未知性”，多种临床试验催生而来。截至2020年3月19日00时00分，共有487项研究者发起的关于新冠肺炎的临床试验在中国临床试验注册中心注册[1]。本文依据注册临床试验项目的分析，对其科学性、可行性以及医学伦理问题进行简要评价。

1 主要分析数据来源及方法

主要分析数据来源于中国临床试验注册中心网站：www.chictr.org.cn(更新至北京时间2020年3月19日00时00分)[1]；新冠肺炎实时疫情追踪分析：https://www.360kuai.com/mob/subject/400?sign=360_3fd3b9d4(截至2020年3月19日00时00分)[2]。根据在“中国临床试验注册中心-新型冠状病毒肺炎临床研究索引”注册的临床试验注册题目，逐条分析项目注册单位、注册题目分类以及研究内容与方向等，用Excel表进行统计分析。

2 结果

2.1 临床试验注册数量

从2020年1月23日武汉市金银潭医院在中国临床试验注册中心注册第1项关于新冠肺炎的临床试验(ChiCTR2000029308)到2020年3月18日湖南省人民医院注册的第487项临床试验(ChiCTR2000030941)，截至2020年3月19日00时00分，8周内(56天)共有487项关于新冠肺炎的临床试验在中国临床试验注册中心注册。以周为单位分段分析487项临床试验注册时间段与注册量的关系(见图1)，可见在第4周、8周有两个临床试验注册数量高峰期。

图1 不同时间段(周)临床试验注册数量

2.2 按照研究目的对注册的487项临床试验分类

除发病机理、诊断技术、流行病学、心理卫生、康复理疗5项(共190项)外，大部分研究直接与临床药物或医疗器械干预相关(297项)，在流行病学项目类也有3项与临床药物(诊治研究、预防用药)相关,即61.60%的临床试验与干预相关(见表1)。

表1 注册临床试验项目数量

2.3 不同地域医疗科研单位的临床试验注册数量与地域来源比较

从表2可见，有205个不同级别单位共注册487项临床研究项目[1]。分析临床试验注册数量与地域新冠肺炎确诊人数之间的关系(见表3)，可见除去台湾地区，其他33个省份的医疗科研单位中有25个在中国临床试验注册中心进行了关于新冠肺炎的临床试验注册；有8个省份未见到注册，其中云南、甘肃与海南确诊病例超过100例，其他5个省份确诊病例数均低于100例。确诊病例数均低于100例的省份吉林注册3项、内蒙古注册1项(蒙药)。

表2 临床试验项目注册单位级别分析

从表3还可看到，临床试验注册数量与地域新冠肺炎确诊人数有一定相关性，但与该地域的医疗科研单位密集程度也有相关性。在注册临床试验数量排名前13位的省份中，确诊病例高于500例的11个省份均在列，上海、北京的确诊病例人数排名在10位以后，但临床试验注册数量排名分别为第4名、第6名。

根据在“中国临床试验注册中心-新型冠状病毒肺炎临床研究索引”[1]注册的临床试验注册题目资料梳理，有24个省份注册的临床试验中涉及干预性临床试验有300项。按照省份与当地确诊病例数[2]理论推算(即可能的最大值)，全国平均每个干预性临床试验最多可纳入271例患者。范围为13～827例。

表3 临床试验的注册数量地域来源及与该地域新冠肺炎确诊病例数量之间的关系

2.4 注册临床试验项目分析

第一，诊断技术研究共39项。其中传统技术应用14项(超声技术应用8项，影像学6项)；新兴技术25项 ，包括人工智能数据收集6项，基因检测技术14项，血清学诊断3项，质谱分析技术应用1项，纳米鼻及其引申技术1项 。

第二，医疗器械干预研究共26项，包括气管镜技术3项，氢气吸入方法2项，体外膜肺氧合技术3项，呼吸机技术6项，超短波技术应用1项，气管插管方法研究2项，人工肾及吸附技术应用7项，医用三氧自体血疗法2项。

第三，流行病学调查共75项。其中：①临床流行病学调查54项，包括不同角度的临床特征分析、包括队列研究34项；预后分析及预警模型(预后分析12项；预警模型8项)；②一般流行病学调查分析12项：针对健康人群3项，对其他疾病人群健康的影响4项，居民生活品质调查(香港)与疫情对老年人健康的影响各1项；针对医护人员3项；③中医证候流行病学4项；④预防研究5项，研究内容包括医院工作人员预防性用药；医护感染率及心理健康情况的影响；大学生和护理专业学生居家运动处方；“胃镜隔离面罩”防护。

第四，心理卫生及相关调查研究共38项。其中中医心理疗法3项(其中2项为同一大单位、不同时间列项、项目名称相同)；心理状况调查30项：针对医务工作者17项、女性月经期1项、普通人群6项、大学生3项、普通住院人群3项；患者心理状态干预5项。

第五，康复及理疗技术应用17项，其中肺康复3项；传统医学及保健继承应用14项(艾灸2项、针灸1项、推拿1项、八段锦1项、太极拳1项、气功2项、六字诀2项、八段操3项、步行训练1项)。

第六，综合性治疗研究项目19项，其中有3家单位注册“激素类研究项目”3项(包括治疗研究、小剂量应用研究、应用时机研究)。另有面向非新冠肺炎“感冒患者”的研究1项。

第七，其他药物应用研究共30项。涉及药物包括硫辛酸注射液(治疗周围神经炎)、甘草酸二铵肠溶胶囊(保肝药)、维生素C、微生态制剂类、橼酸铋钾胶囊(胃药)、曲尼司特(抗变态反应药物)、双嘧达莫(潘生丁)、吸入用乙酰半胱氨酸溶液(治疗浓稠粘液分泌物过多的呼吸道疾病)、来氟米特(免疫调节剂)、吡非尼酮(抗肺纤维化药物,2项)、注射用舒拉明钠(抗寄生虫药物)、可利霉素(抗生素)、盐酸杰克替尼片(抗肿瘤药物)，普洛静(依诺肝素钠)，乌司他丁(酶抑制剂，2项)、β-葡聚糖益生菌复合粉、右美托咪定、3%过氧化氢含漱液，大豆水提物(该项撤销)。

第八，生物制品与血制品研究共59项，其中抗体类21项：恢复期血浆应用10个单位注册12项，其中：武汉某区医院注册3项；单克隆抗体研究9个单位注册9项；血制品22项：干细胞及其制品应用研究18个单位注册17项，其中由医疗公司注册的项目4项；脐带血及其制品应用研究5项，其中某健康管理咨询有限公司申报3项(该公司注册的6项临床研究均为生物制品类，均撤项)；其他生物制品16项：各种细胞因子13项：干扰素5项，免疫刺激剂(聚肌胞、灭活分枝杆菌疫苗、基因重组嵌合DC疫苗)3项，不同细胞因子4项，NK细胞1项；抗衰活性冻干粉颗粒1项；抗病毒多肽1项；GD31治疗(1项)。

第九，抗病毒药物治疗研究共注册53项临床研究，其中：观察单一抗病毒药物(包括复方制剂)疗效35项，涉及药物包括：洛匹那韦/利托那韦(1项)、阿兹夫定片(4项)、特力阿扎维林(2项)、双氢青蒿素哌喹(1项)、阿比多尔(2项)、法匹拉韦(4项)、磷酸氯喹(11.5项)、羟氯喹(8.5项)、氯喹(1项)；两种或多种抗病毒药物联合治疗5项：洛匹那韦/利托那韦联合恩曲他滨(FTC)/丙酚替诺福韦(1项)，利托那韦联合戈诺卫(1项)，利托那韦联合达诺瑞韦钠片(1项)，法匹拉韦联合巴洛沙韦酯片(1项)，洛匹那韦/利托那韦片联合氯喹(1项)；抗病毒药物之间比较4项：洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、ASC09/利托那韦复方片等3种药物比较1项；磷酸氯喹与硫酸羟氯喹比较、洛匹那韦/利托那韦(克力芝)对比巴洛沙韦酯联合法匹拉韦、ASC09/利托那韦复方片比较洛匹那韦/利托那韦各1项；抗病毒与其他药物联合应用8项：洛匹那韦/利托那韦片+喜炎平注射液；利托那韦+ 戈诺卫+中西医结合；洛匹那韦/利托那韦+干扰素-α2b；洛匹那韦/利托那韦片或达芦那韦/考比司他联合胸腺肽a1联合治疗；洛匹那韦/利托那韦+阿比多尔+重组细胞因子基因衍生蛋白注射液联合；抗病毒药物+Ⅰ型IFN+抑炎因子TFF2；法匹拉韦片联合托珠单抗；干扰素联合利巴韦林；抗病毒药物回顾性综合评价1项。在上述研究中，涉及的抗病毒药物种类包括：洛匹那韦/利托那韦复方制剂(10项)、 ASC09/利托那韦复方片(2项)、达芦那韦/考比司他复方制剂(1项)、恩曲他滨(FTC)/丙酚替诺福韦复方制剂(1项)；单药临床研究有13种：磷酸氯喹(12项)，羟氯喹(9项)、法匹拉韦(6项)、阿兹夫定片(4项)、阿比多尔(4项)、利托那韦(3项)、特力阿扎维林(2项)、氯喹(2项)、巴洛沙韦酯片(2项)、戈诺卫(2项)、GD31治疗(1项)、双氢青蒿素哌喹(1项)、达诺瑞韦钠片(1项)。

第十，传统医学研究方面，其中，中西医结合研究共注册22项；中成药研究19项，涉及药物：连花清瘟胶囊、双黄连、金叶败毒颗粒、八宝丹、抗病毒颗粒、痰热清胶囊、金银花口服液、咳速停糖浆、咳清胶囊、含吐根酊小儿化痰止咳颗粒、香雪抗病毒口服液、五指防冠方、火神颗粒、清瘟败毒饮、复方鱼腥草合剂、荆银颗粒、六神丸、复方鱼腥草合剂、固表解毒灵、汉麻胶囊、中成药活草松茸制剂、铁皮石斛制剂；固肾定喘丸；银翘藿朴退热合剂(新冠2号)、荆防藿朴解毒合剂(新冠3号)；中药注射剂11项。涉及药物：血必净注射液(2项)、喜炎平注射液(2项)、痰热清注射液、热毒宁注射液、注射用七叶皂苷钠、参芪扶正注射液、参附注射液、蟾酥注射液、莪术油注射液；共注册48项中医药临床研究，涉及中药预防、心理干预、生存质量、康复等多个方面；蒙药研究1项。

2.5 撤销项目

被撤销项目共44项(占注册项目的9.0%)。

按地域分类，广东13项(注册56项)，湖北7项(注册145项)，重庆7项(注册12项，撤销率58.3%)，贵州5项(注册7项，撤销率71.42%)，陕西6项(注册8项，撤销率75.00%)，江苏3项(注册12项，撤销率25.00%)，江西1项(注册10项)，安徽1项(注册10项)，黑龙江1项(注册5项)。

按项目分类，医疗器械干预(2项)、抗病毒治疗药物观察(8项)、生物制剂(9项)、托珠单抗+丙种球蛋白+人工肾联合研究(1项)、临床流行病学(5项)、其他药物(维生素C、大豆水提物、火神颗粒、复方鱼腥草、蟾酥注射液)、中医药(2项)、心理卫生(5项)、诊断学(3项)；另有发病机理、理疗(八段锦)，等。按单位级别，县级项目4个、市级8个、公司类7个、省级25个。

2.6 涉及预防用药的9项临床研究项目(见表4)

表4 涉及预防用药的9项临床研究项目

3 项目分析

3.1 面对疫情积极开展多方面科学研究

从2020年1月23日00时00分到2020年3月19日00时00分共有1645项临床试验注册，其中 29.60%(487/1645)是关于新冠肺炎的研究。56天分为8周，临床试验注册的出现第4周(101项)与第8周(102项)两个高峰。提示广大医务工作者面对新冠肺炎这一突发疫情，在投身抗击新冠肺炎第一线、积极开展临床治疗抢救工作的同时，也展开了针对新冠肺炎的相关的科学探索与临床研究(第一个注册高峰)；随之进入对科学问题的整理、总结阶段(第二个注册高峰)。

有些注册项目贴近临床、科学性也较高，如，①诊断技术研究类，从注册项目题目看，该类研究整体上具备科学性、可行性，部分项目同时具备新颖性，比较规范；②医疗器械干预研究类，除个别技术，基本贴近《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》[3]推荐技术。这可能与项目要求技术基数较高、贴近临床需要相关。若纵观第3～7版诊疗方案，也可以看到部分早期的研究内容渐次纳入了新版诊疗方案之中。如连续性肾替代治疗、血液净化治疗(包括血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过)、康复者血浆治疗、托珠单抗等。

有些注册项目也反映了我国医务工作者思维方式的转变。在一般流行病学调查中，不仅关注疾病预防问题，同时对健康人群、其他疾病人群健康、居民生活品质、医护人员进行相关调查，对不同人群进行了心理卫生及相关调查、心理状态干预研究。

除了传统的中医药学与“中西医结合”方式，有关中医证候流行病学研究、中医药预防研究、中医心理疗法类项目也有开展，如中医证候流行病学研究，我国古代的传统医学书籍如《温病条辨》等均有该方面的记载。

3.2 开展临床研究需要重视的一些问题

注册项目过多，如，①有25个省份共205个单位注册487项临床试验，其中第4周与第8周均是短短1周时间注册100项及102项；8周内注册的关于新冠肺炎的临床研究占同期注册临床试验的29.64%；确诊病例数低于300例的18个省份有10个注册临床试验(由于全国支援武汉，这些临床试验的实施地域并非均在注册单位所在地)；②在注册的487项临床试验中涉及干预性研究的有300项。按照全国确诊病例数进行推算(即理论最大值)，每个注册项目平均最多可纳入271例患者。显然，即使湖北的患者由其他地区进行临床研究，但部分研究项目可能会因为观察对象不足而最终放弃。如有的撤销研究项目：3种抗病毒药物(ASC09/利托那韦复方片、洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔)对照研究，从统计学角度，需要的受试者数量非常大，推测也是“撤销”的原因之一，这可能也与研究难度较大、难以保证“分中心”充分配合相关；③本单位集中、重复注册项目较多，如有1家单位不同科室共注册45项研究项目；分别注册14、16、18项研究项目的有4家单位；分别注册7～9项研究项目的有6家单位；注册4～6项的单位有15家；注册3项的单位有22家；注册2项的单位有34家。即同一单位内部对受试者来源也存在明显的竞争关系；④在205个注册临床研究的单位中，省级、市级、县级单位均有注册；也有研究单位、医疗公司类单位注册。有个别县级单位注册3项、个别医疗公司类单位注册6项(均为血液生物制品)，不清楚受试者来源可否保证。

研究内容宽泛，如，①康复理疗技术项目类，除在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中列出的肺康复研究，尚有艾灸、针灸、推拿、八段锦、太极拳、气功、六字诀结合宽胸理气手法、八段操、步行训练等；②在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中仅提及注意氮平衡、热量和微量元素补充、肠道微生态调节剂、糖皮质激素。而在涉及其他药物应用研究项目涉及其他药物20种，包括抗寄生虫药物、抗生素、抗肿瘤药物、大豆水提物(该项撤销)等；③在18家单位注册的19项临床研究项目中涉及19种中成药。而至《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》发布，所涉及的中成药(6种)也仅见到：连花清瘟胶囊、金花清感颗粒、藿香正气(制剂)、疏风解毒胶囊 (颗粒)、苏合香丸、安宫牛黄丸；④到《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》 发布，所涉及的中药注射剂有：血必净注射液、喜炎平注射液、痰热清注射液、热毒宁注射液、参脉注射液、参附注射液、醒脑静注射液、参麦注射液。而此处12家单位注册的11项临床研究涉及的药物还有注射用七叶皂苷钠、参芪扶正注射液、蟾酥注射液、莪术油注射液，等；⑤抗病毒药物治疗研究共注册52项临床研究，大量项目重复，包括同一药物多家单位研究、同一单位内注册内容相近(如氯喹类研究项目达23项；利托那韦涉及15项)；研究方式包括单药研究、联合应用、相互比较；涉及药物品种多达17种。而到《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》发布，所涉及抗病毒的药物仅有α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦+利巴韦林、利巴韦林+干扰素、磷酸氯喹、阿比多尔。在撤销项目中，抗病毒药物研究涉及8项；⑥涉及预防用药的临床研究项目有9项，除了各种中药，还包括阿比多尔、羟氯喹(该两项撤项)。

生物制品与血制品临床应用研究属于国家严格管理的内容，但在205个单位注册的487项临床试验中，涉及生物制品与血制品研究共58项，省级、市级、县级单位均有注册；也有研究单位、医疗公司类单位注册。有家医疗公司类单位注册的6项临床试验均在此范畴(该单位已将项目全部撤销)，研究者当时注册时不知是否考虑了病例来源与相关规定。在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中治疗危重症患者涉及有托珠单抗与康复者血浆应用。《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案(试行第二版)》[4]要求输注剂量为200～500ml (4～5ml/kg)，对血浆采集、制备、防护均有严格要求，且限定用于重症病例。某区级单位注册3项“恢复期血浆临床治疗方案”，不清楚是否考虑到国家相关规定、血浆来源等问题。除干扰素外其他如干细胞、脐带血、各种细胞因子(诸如抗衰活性冻干粉颗粒、重组细胞因子基因衍生蛋白注射等)也有注册。

截至2020年3月19日00时，共有44项临床研究项目撤销，占注册项目的9.03%。撤销的项目包括发病机理(疫苗研制)、临床流行病学(5项)、3种抗病毒药物比较与各种抗病毒药物8项 (其中羟氯喹5项)治疗预防项目等。其中包括4个县级单位项目、8个市级单位项目、7个公司项目。

4 讨论

4.1 与《传染病暴发时的伦理问题应对指南》相关的医学干预问题

WHO在2016年发布的《传染病暴发时的伦理问题应对指南》[5]中涉及“医学干预”的指引有3项：指引7(医学干预在传染性疾病的诊断、治疗和预防过程中应遵循的原则)，指引8 (传染病暴发期间的研究)，指引9(未经证实的干预措施的使用)。其中指引8、指引9与注册临床试验有较密切关系。根据指引9对试验性干预措施(全称为“对紧急使用未经登记和试验性干预措施的监测”，MEURI)的定义，这些注册临床试验基本不属于“紧急使用”。即使“贴近”MEURI，也应确保MEURI受到伦理监督的机制等。

在《传染病暴发时的伦理问题应对指南》指引8中强调的与“注册临床试验”相关的原则包括：注重当地研究机构的作用，解决当地研究伦理审查和科学研究的局限性，提供伦理审查，将研究纳入更广泛的疫情应对工作，是否能确保研究不会耗尽与公共卫生相关的关键资源，选择恰当和有效的研究方法，确保研究的公平性。全国注册新冠肺炎相关项目487项(占同期注册项目的29.64%)，湖北省注册145项(新冠肺炎发病最高区域)，占8周内所有注册临床试验的29.77%，加上其他省份注册、支援省份的注册项目，提示：当地研究机构的确在发挥重要作用，一些科研机构较密集且承担支援任务的区域(如北京、上海、广东等)的积极参与也可以解决当地科学研究的局限性，更将研究纳入了疫情应对工作。但是，如此大量的研究项目，是否会确保研究不会占用与公共卫生相关的关键资源(如增加一线临床人员的工作压力)？是否能确保研究的公平性？伦理审查可否严格实施？值得深思。

4.2 注册临床试验的科学性、先进性问题

《中华人民共和国药品管理法(2019)》[6]第二十条规定：开展药物临床试验，应当符合伦理原则，制定临床试验方案，经伦理委员会审查同意。国家药监局《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[7]也强调特别关注试验的科学性、安全性、公平性、受试者保护、知情同意文书及知情同意过程、利益冲突等问题。《伦理委员会制度与操作规程》[8]提出，关于临床研究的主要伦理问题包括：研究的科学设计与实施,研究的风险与受益,受试者的招募,知情同意书告知的信息,知情同意的过程,受试者的医疗和保护,隐私和保密,涉及弱势群体的研究等。

研究项目的伦理问题，实际上也涉及科学性、先进性、可行性等问题，这也是伦理审查中考虑的问题。一个没有科学性的研究项目，本身就是对受试者的伦理伤害，就是损害受试者的权益；一项缺乏先进性、可行性的研究项目，也损害受试者的权益。纵观487项注册临床试验，难以厘清研究者在立项时是如何考虑的，但依据注册题目，可看到有的项目立项具有一定的随意性，科学与理论依据不足，一些过去证实没有抗病毒作用的药物也再次出现。

4.3 注册临床试验的可行性问题

受试者来源、能力、精力与科研条件，均与可行性相关。大量注册的临床试验，仅从受试者来源就有限制，这也可能是后期大量注册临床试验撤销的原因之一。在伦理审查中，审查者也关注研究利益冲突问题，一个科室(单位)对同一人群的研究项目不能重复，即使是患者集中的地区，也不能无限制地重复。重复项目，既影响项目之间的“受试者”来源竞争，浪费宝贵的医疗和研究资源，也可能使同一受试者“接受”多个项目的研究而受到伤害；同时，大量的临床试验也明显增加了临床一线人员的负担。另外，研究能力也决定着项目的可行性，诸多发病机理、临床流行病学、诊断学研究项目涉及的研究手段要求较高，并非区县级单位可以独立完成。

4.4 受试者的招募问题

受试者的招募,应通过公平分配研究负担和利益的方式，选择研究的受试人群。在征得参与研究的知情同意时,如果潜在受试者与医生有依赖关系,或者可能会被迫表示同意，则医生应该特别谨慎。在这种情形下,应该由一位完全独立于这种关系的具有合适资质的人员去征得知情同意。2020年1月28日，英国纳菲尔德生命伦理委员会发布《全球卫生突发事件相关研究的伦理问题》最新报告，提出平等尊重、帮助减轻痛苦和公平三大核心价值[9]，《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[7]第三十条指出，伦理审查会议应特别关注试验的科学性、安全性、公平性、受试者保护、知情同意文书及知情同意过程、利益冲突等问题。

对于“新冠肺炎”患者面临的无特效药、有病死率、较多人员发病的情况，患者大多会有配合用药、试用新药的积极心态。此种情况即可以推动医学研究者自觉推动开展“药物临床试验”的责任感与使命感，也使开展“药物临床试验”的招募“受试者”的难度降低(这通常难度较大)，这些均促使大量临床试验注册。但是，作为医学伦理审查者要注意到：从伦理学定位上可以考虑认定“新冠肺炎”患者为“弱势群体”，因为其具备了求生欲望强烈、易于诱导、心理压力较大等特点。因此，不仅仅是对这些临床研究项目，今后对于类似的研究项目，也要特别注意对受试者做到平等、尊重与公平，强化知情同意、避免诱导。

4.5 涉及生物制品的问题

《中华人民共和国药品管理法》(2019)[6]第二条规定：本法所称药品，是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品等。

生物制品与血制品临床应用研究属于国家严格管理的内容,在《医疗技术临床应用管理办法(2018)》设置的“医疗技术负面清单”[10]中就有涉及违反伦理技术的范围。在涉及生物制品与血制品研究的59项临床试验中，省级、市级、县级单位以及研究单位、医疗公司类单位均有注册。除托珠单抗与康复者血浆、干扰素外，其他如干细胞、脐带血、各种细胞因子也大量注册。对于这些注册项目，机构伦理委员会在伦理审查中慎重对待、强化关注应该是非常必要的。

4.6 药物不良反应问题

不伤害原则也是伦理审查关注的问题，药物的副作用对受试者也是一种损害。在注册的药物中，大量药物是存在副作用的，如氯喹类、各种抗病毒药物的副作用均写在各版新型冠状病毒肺炎诊疗方案中，有的药物特别是中药注射剂类在《新型冠状病毒感染：医院药学工作指导与防控策略专家共识(第1版)》[11]中也提到不良反应。有作者指出[12]，在这些注册的临床试验(截至2020年2月23日)中，不乏在近几年来国家临床合理用药管控中因疗效不确切或不良反应被列入重点管控的品种。各位研究者在设计临床试验方案时对上述问题是否注意到？有研究将氯喹作为暴露后预防用药(该项撤销)，是否仅注重了药物的治疗作用而忽视了药物不良反应？若确如此，则提示立项论证有欠缺。

4.7 研究者机构伦理委员会的问题

按照国内伦理委员会目前的运行机制，机构是伦理审查负责者，各机构伦理委员会有责任严格履行各阶段的审查和监管职责[13]。在《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[7]附件1关于伦理审查的主要内容包括：试验方案的设计与实施，试验符合公认的科学原理，试验实施过程中的监查和稽查计划；试验的风险与受益的合理性；受试者的招募与知情同意、医疗和保护；涉及弱势群体及特殊疾病人群、特定地区人群/族群的试验。《药物临床试验伦理审查工作指导原则》[7]第三十条规定，伦理审查会议应特别关注试验的科学性、安全性、公平性、受试者保护、知情同意文书及知情同意过程、利益冲突等问题。第三十八条规定：伦理委员会应对所有批准的临床试验进行跟踪审查，直至试验结束。《涉及人的健康相关研究国际伦理准则(2016版)》[14]准则4(研究中潜在的个体受益和风险)指出：为了使健康研究中施加给参与者的风险得到辩护，研究必须具有社会价值和科学价值。在招募潜在参与者加入研究之前，研究者、申办方和研究伦理委员会必须确保参与者的风险最小化，并确保潜在参与者的预期受益和研究的社会价值及科学价值成恰当的比例。研究中潜在的个体受益和风险评估必须经过以下两个步骤：第一步，必须评估每个研究干预措施或程序所具有的潜在个体受益和风险；第二步，必须对整个研究的总体风险和潜在个体受益进行评估，并使之处于恰当的水平。

面对如此大范围的临床试验注册，各个机构的伦理委员会面临的压力也是巨大的，尤其是那些注册临床试验项目较多的单位。机构伦理委员会要在审查形式改变、程序简练[15]的条件下能够认真、仔细、负责地开展伦理审查工作，在时间、精力、人力、设施条件等各个方面均会面临严峻的考验。更进一步地，各个机构伦理委员会如何能对所有批准的临床试验进行跟踪审查，直至试验结束，也值得探讨及摸索经验。

限于篇幅，本文仅对487项注册临床试验的伦理问题作一简单描述。短时间内大量临床试验项目的注册与开展尽管彰显了研究人员的高度积极性，但不能因为特殊时期忘记了伦理审查的重要性、严肃性。在特殊时期，可以有审查形式的改变、程序的简练，但不能有实质的削弱。对新冠肺炎这些特殊人群更应该加以关注，入组要慎重，要排除诱导入组情况，要注意审查研究方案是否有独立的“知情同意谈话人”，要强化、强调研究者的责任。要明确告诉研究者，其有义务保护受试者的权益和健康、而且是首先负责人[15]。要始终保持严谨的科学态度，尊重生命，遵守医学伦理准则。

注：本文采用数据截至2020年3月18日。到2020年6月16日在中国临床试验注册中心注册的涉及新冠肺炎的临床试验项目达705项；此14周的注册量分别是42、27、26、16、12、20、12、8、14、10、14、8、9项[1]，注册高峰未变。