低剂量注射用甲泼尼龙联合CRRT对脓毒血症患者炎症因子及免疫功能的影响

刘德海

【摘要】 目的：探討不同剂量甲泼尼龙联合连续性肾脏替代疗法（CRRT）对脓毒血症患者炎症因子及免疫功能的影响。方法：选取2017年12月-2019年12月期间于本院治疗的98例脓毒血症患者，按照年龄、性别组间具有可比性原则，将其分为对照组与观察组，每组49例。两组患者均采用CRRT治疗，在此基础上对照组加用常规剂量甲泼尼龙治疗，观察组加用小剂量甲泼尼龙治疗。比较两组患者治疗后炎症因子及免疫功能指标，统计两组患者1周内、1个月内存活率，记录两组患者治疗期间不良反应。结果：治疗后，两组免疫细胞CD8+均上升，CD4+、CD4+/CD8+均下降，但观察组改善情况优于对照组（P<0.05）;两组治疗后肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、降钙素原（PCT）均下降，但观察组改善情况优于对照组（P<0.05）;观察组1周内、1个月内存活率高于对照组（P>0.05）;观察组治疗期间不良反应发生率低于对照组（P<0.05）。结论：低剂量甲泼尼龙联合CRRT治疗脓毒血症疗效确切，更利于控制炎症因子活性，改善免疫功能，提高生存率，利于预后。

【关键词】 脓毒血症 炎症反应 免疫功能 连续性肾脏替代疗法 甲泼尼龙

The Effect of Methylprednisolone Combined with CRRT on Inflammatory Factors and Immune Function in Patients with Sepsis/LIU Dehai. //Medical Innovation of China， 2021， 18（01）： 0-061

[Abstract] Objective： To investigate the effect of different doses of methylprednisolone combined with continuous renal replacement therapy （CRRT） on inflammatory factors and immune function in patients with sepsis. Method： A total of 98 patients with sepsis who were treated in our hospital from December 2017 to December 2019 were divided into control group and observation group according to the principle of comparability between age and gender groups， 49 cases in each group. Both groups were treated with CRRT. On this basis， the control group was treated with conventional dose Methylprednisolone， and the observation group was treated with low dose Methylprednisolone. After treatment， the inflammatory factors and immune function indexes of the two groups were compared， the memory activity rate of the two groups within one week and one month was counted， and the adverse reactions of the two groups during the treatment were recorded. Result： After treatment， CD8+ immune cells in both groups increased， CD4+ and CD4+/CD8+ decreased， but the improvement of the observation group was better than that of the control group （P<0.05）; after treatment， TNF-α， IL-6 and PCT decreased in both groups， but the improvement of the observation group was better than that of the control group （P<0.05）; the memory activity of the observation group in one week and one month was higher than that of the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group （P<0.05）. Conclusion： Low dose methylprednisolone combined with CRRT is effective in the treatment of sepsis. It is more conducive to control the activity of inflammatory factors， improve the immune function， improve the survival rate and prognosis.

[Key words] Sepsis Inflammatory response Immune function Continuous renal replacement therapy Methylprednisolone

First-authors address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.01.015

脓毒血症是一种因感染所致的全身器官功能障碍的全身炎症反应综合征，病情危重、病死率极高[1]。即使医疗技术在不断提高，抗感染或器官支持等治疗技术有重大突破性进展，但脓毒血症的病死率仍高达30%～70%[2]。据流行病学调查发现，脓毒血症病死率远远高于心肌梗死，是ICU中非心脏疾病死亡的主要原因[3]。目前，对于脓毒血症的治疗多采用连续性肾脏替代疗法（CRRT）配合药物治疗，CRRT是一种通过体外循环血液净化方式来连续、缓慢净化血液，清除水及溶质的治疗技术，属于近年来较为常用的治疗脓毒血症方法[4]。甲泼尼龙是一种肾上腺糖皮质激素，具有较强的消炎作用，多用于治疗自身免疫性炎症性疾病。但目前临床对于甲泼尼龙的合理用量一直饱受争议[5-6]，已有研究指出，小剂量甲泼尼龙更利于抑制过度的免疫反应，抑制炎症因子活性，进而改善预后[7]。为寻求更确切的治疗方案，本研究就不同剂量甲泼尼龙联合CRRT对脓毒血症患者炎症因子及免疫功能的影响做进一步分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年12月-2019年12月期间于本院治疗的98例脓毒血症患者，按照年龄、性别组间具有可比性原则，将其分为对照组与观察组，每组49例。（1）纳入标准：符合《2001年国际脓毒症定义会议关于脓毒症诊断的新标准》中脓毒血症诊断标准[8];6个月前未服用过糖皮质激素，未使用过免疫抑制剂。（2）排除标准：合并其他免疫系统疾病;有气管移植史;合并恶性肿瘤;预计24 h内存在病死可能;对研究药物过敏;凝血功能障碍;精神认知异常。本研究已经院内医学伦理委员会批准，家属均已签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均给予CRRT进行治疗，仪器：采用血液透析机（型号：Dialog，厂商：德国贝朗公司）、血液净化器（型号：REXEED-15UC、旭化成医疗器械有限公司）。具体操作：对患者进行颈静脉或股静脉穿刺留置导管，建立血管通路，置换液置换速度3～6 L/h，在此过程中保持血液流速100～180 mL/min。根据患者中心静脉压、每日液体流出量等具体情况调整CRRT超滤量与清除率，连续超滤时间为48 h/次，2次/周，并根据患者有无出血倾向选择阿加曲班、肝素（普通或低分子肝素）抗凝，且在此过程中需随时关注患者生命体征状况，以防出现不良现象，在此基础上给予不同剂量甲泼尼龙（批准文号：H20080284，生产企业：Pfizer Manufacturing Belgium NV，规格：40 mg）治疗。对照组给予3～5 mg/（kg·d）靜脉滴注，1～2次/d。观察组给予1～2 mg/（kg·d）静脉滴注，1～2次/d。两组患者持续治疗1周。

1.3 观察指标 （1）分别在治疗前、治疗1周后抽取患儿静脉血2 mL，借助流式细胞仪对患者免疫功能细胞进行分析，包括CD4+、CD8+表达情况，并计算CD4+/CD8+。（2）分别在治疗前后取患者空腹静脉血4 mL，离心取血清，借助安徽中科中佳科学仪器有限公司提供的gc-2010型放射免疫计数器，行放射免疫分析法检测白细胞介素-6（IL-6）水平;借助贝克曼IAMMGE行酶联免疫吸附法测定肿瘤坏死因子（TNF-α）水平;借助法国生物梅里埃公司提供的全自动化荧光酶标系统行双抗夹心免疫荧光发光法测定降钙素原（PCT）水平。试剂盒均由上海酶联生物科技有限公司提供。（3）统计两组患者1周内、1个月内存活率。（4）记录两组患者治疗期间不良反应，包括体液及电解质紊乱（钠潴留、钾离子丧失）、肌肉骨骼系统反应（肌无力、骨质疏松）、胃肠道反应（消化道溃疡、胰腺炎）及其他不良反应。

1.4 统计学处理 采用SPSS 18.0统计软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料采率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 对照组男30例，女19例;年龄48～78岁，平均（63.84±6.06）岁;病程0.5～4 d，平均（2.18±0.11）d;疾病类型：重症肺炎15例，胆囊炎11例，胰腺炎10例，弥漫性腹膜炎13例;APACHEⅡ评分16～23分，平均（19.50±2.07）分;疾病分期：脓毒血症期29例，脓毒血症休克期20例。观察组男32例，女17例;年龄50～80岁，平均（65.67±8.73）岁;病程0.6～

5 d，平均（2.62±0.84）d;疾病类型：重症肺炎14例，胆囊炎12例，胰腺炎10例，弥漫性腹膜炎13例;APACHEⅡ评分15～24分，平均（19.41±2.52）分;疾病分期：脓毒血症期27例，脓毒血症休克期22例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可对比。

2.2 两组治疗前后免疫功能指标比较 两组治疗前免疫功能对比（P>0.05）;治疗后，两组CD8+均上升，CD4+、CD4+/CD8+均下降，但观察组改善情况优于对照组（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后炎症因子指标比较 治疗前，两组炎症因子水平对比差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组TNF-α、IL-6、PCT水平均下降，但观察组改善情况优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不同时间段存活率比较 观察组1周内、1个月内存活率高于对照组（P>0.05）。见表3。

2.5 两组治疗期间不良反应发生情况比较 观察组治疗期间不良反应发生率为4.08%低于对照组18.37%，两组比较差异有统计学意义（字2=5.018，P=0.025）。见表4。

3 讨论

目前，脓毒血症发病机制尚未明确，可由任何部位感染引起，一般认为脓毒血症的病情与炎症反应呈正相关，在脓毒血症发病后，受各种感染因素影响，会激活炎性反应细胞与单核巨噬细胞系统，释放出大量炎性介质，从而导致TNF-α、IL-6、PCT等水平增加[9]。TNF-α作用于血管内皮细胞，与机体免疫调控、感染及炎性反应均有作用[10]。IL-6可调节多种细胞分泌，是炎症介质网络的关键成分，当机体发生感染、创伤、应激反应等情况时，便会激活炎性因子活性，促进炎症反应，这时IL-6会率先生成，并诱导TNF-α的分泌[11]。PCT可反映全身炎症反应的活跃度，当机体存在局部有限的轻度感染或细菌感染时PCT水平并不会升高，但若机体存在严重的病菌感染、多脏器衰竭时大量的PCT会释放到血液中，使其水平迅速上升[12]。

CRRT是根据血液透析原理，通过体外循环血液净化的方式连续、缓慢对机体内毒素或炎性介质等废物进行清除。相比普通血液透析而言，CRRT可延长血液净化治疗时间，从而将组织器官因血流不稳定而出现缺血或再灌注损伤的程度降到最低，有利于各脏器功能的恢复，同时还能够避免出现低血压的症状[13]。此外，在治疗过程中，采用生物相容性较好与通透性高的滤器还能够保证置换液量充足，过滤掉导致TNF-α、IL-6、PCT等炎症介质，从而减轻机体内炎症反应，使机体内环境能够维持稳定，保护各脏器与内皮细胞，因此提高治疗安全性[14]。但由于脓毒血症的发病机制复杂，可能含有多种感染因素，因此单纯实施CRRT治疗效果并不理想。也已有研究指出，CRRT对脓毒血症患者微循环具有显著性改善作用，可促进机体代谢循环与排泄，从而预防感染[15]。但由于该病的发生发展是机体各器官、多系统病理性改变的结果，因此治疗应联合药物综合治疗。以往药物治疗多以抗生素抗炎为主，虽然抗生素可通过杀害细菌而达到控制炎症的目的，但在细菌死亡过程中会产生大量的内毒素，激活机体免疫反应，从而损伤正常细胞组织，从而加重病情发展[16]。

随着临床对脓毒血症的深入研究，诸多学者发现，该病的发生发展与机体免疫系统紊乱也存在一定相关性[17]。在正常机体免疫应答过程中，T淋巴细胞是细胞和体液免疫的重要环节，其在抗原刺激下激活，可产生功能各异的淋巴因子来调节体液免疫，维持CD4+/CD8+动态平衡。通常，CD4+和CD8+相互制约诱导，形成T细胞网络，以维持免疫功能的稳定性。当机体接触炎性介质后还可通过自身免疫系统清除或控制炎症发展。若T细胞网络失衡，则会造成T细胞分化异常，最终导致机体免疫紊乱，造成免疫系统病理损伤，从而导致炎性介质分泌增加。甲泼尼龙作为临床常见的糖皮质激素，具有较强的抗炎作用，同时可抑制机体免疫反应，从而降低血管的通透性，减轻血液循环，减轻炎症反应。且水钠潴留反应较轻，不会影响到体内、外液体量恒定[18]。但由于甲泼尼龙抑制免疫作用较强，主要是通过对激素受体产生过度反应而发挥作用，因此在调节免疫的同时，又会增加不良反应[19]。有研究表明，这与药物剂量密切相关[20]。本研究采用不同剂量药物治疗后发现，观察组不良反应低于对照组，且免疫功能改善与炎症水平控制均优于对照组，说明小剂量甲泼尼龙在保证药物安全性的情况下，同样可达到良好的治疗效果。此外，本研究对患者1周内、1个月内存活率进行统计发现，观察组的存活率略高于对照组，研究分析可能与用药不良反应导致机体进一步受损有关。

综上所述，低剂量甲泼尼龙联合CRRT治疗脓毒血症疗效确切，更利于控制炎症因子活性，改善免疫功能，提高生存率，利于预后。

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（收稿日期：2020-05-09） （本文编辑：周亚杰）