不同剂量左甲状腺素治疗妊娠合并甲状腺功能减退疗效及妊娠结局分析

刘晓莺 黄兰芳 谢榕纬

福建省福州市妇幼保健院(350007)

妊娠合并甲状腺功能减退是一种妊娠期常见内分泌系统疾病，发病率为1%～2%且近年呈上升趋势[1]。可造成孕母全身性代谢减低、细胞间糖性沉淀，可能导致早产、流产等不良影响[2]；可导致胎儿生长发育受限、神经系统不可逆损伤、胎儿窘迫、胎盘异常等影响，严重威胁胎儿或新生儿健康[3-5]。及时干预尤为重要。左甲状腺素是临床治疗妊娠合并甲状腺功能减退的常用药，但使用剂量仍存在较大争议[6]。本研究观察了不同剂量左甲状腺素治疗妊娠合并甲状腺功能减退的疗效及对妊娠结局的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究获得院伦理委员会审核批准，选取本院2019年3月-2019年12月收治的118例妊娠合并甲状腺功能减退患者为研究对象。纳入标准：①临床症状、实验室检测等均符合妊娠合并甲状腺功能减退诊断标准[7]；②自然且单胎妊娠；③对本研究所用药物不过敏、可耐受；④签署知情同意书。排除标准：①妊娠前患有甲状腺疾病；②近期接受激素治疗、其他甲状腺疾病药物治疗等；③合并其他内分泌系统疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤、重要脏器功能障碍性疾病等；④多胎妊娠、非自然妊娠；⑤依从性差，无法配合完成研究或中途退出研究。

1.2 治疗方法

118例均给予口服左甲状腺素钠片(深圳市中联制药有限公司，25μg/片)治疗。根据患者病情所需用药剂量不同分组。低剂量组起始剂量25μg/d，2周后增加25～50μg/d，最终维持剂量50～75μg/d；高剂量组起始剂量50μg/d，2周后增加50～75μg/d，最终维持剂量100～125μg/d。两组均连续治疗至8周，采集空腹静脉血检测相关指标，随后继续治疗至分娩。

1.3 检测及观察指标

采集两组治疗前后血清空腹静脉血：①甲状腺功能指标，荧光免疫法检测血清甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平，德国西门子ADVIA Centaur XPT全自动化学发光免疫分析仪，试剂盒购自武汉明德生物科技股份有限公司；②血脂代谢指标，氧化酶法检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，罗氏cobas c311全自动生化分析仪及其配套试剂盒；③血糖代谢指标，空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)，计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)等血糖代谢指标。观察两组治疗期间发生心悸、呕吐、恶心、头晕、失眠多汗等不良反应情况，记录妊娠结局。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料

低剂量组59例，年龄(27.4±3.1)岁(22～34岁)，孕次(1.9±0.7)次(1～4次，产次(1.0±0.4)次(0～3次)，体质指数(23.7±2.9)kg/m2(22.2～28.9kg/m2)，确诊孕周(20.8±3.4)周(15～25周)；高剂量组59例，年龄(28.0±3.2)岁(22～35岁)；孕次(1.8±0.7)次(1～4次)，产次(1.0±0.4)次(0～3次)，体质指数(23.7±2.9)kg/m2(22.4～28.6kg/m2)，确诊孕周(20.9±3.5)周(15～26周)。两组基线资料无差异(P>0.05)。

2.2 治疗前后甲状腺功能指标

两组治疗前血清TSH、FT3、FT4水平均无差异(P>0.05)；治疗后高剂量组血清TSH低于低剂量组，FT3、FT4水平高于低剂量组(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后甲状腺功能指标比较

2.3 治疗前后血脂代谢指标比较

两组治疗前血脂代谢指标均无差异(P>0.05)；治疗后高剂量组血清TC、TG、LDL-C均低于低剂量组，HDL-C高于低剂量组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血脂代谢指标比较

2.4 治疗前后血糖代谢指标比较

两组治疗前血糖代谢指标均无差异(P>0.05)；治疗后高剂量组FPG、FINS、HOMA-IR均低于低剂量组(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后血糖代谢指标比较

2.5 治疗期间不良反应情况

治疗期间不良反应发生率高剂量组高于低剂量组(P<0.05)。见表4。

表4 两组治疗期间不良反应情况比较[例(%)]

2.6 妊娠结局比较

不良妊娠结局发生率低剂量组高于高剂量组(P<0.05)。见表5。

表5 两组不良妊娠结局比较[例(%)]

3 讨论

甲状腺激素在人体各系统、脏器中发挥调控代谢的重要作用。妊娠期孕妇内分泌系统持续活跃，甲状腺激素分泌保持在应激状态[8]。当孕妇体内甲状腺功能发生紊乱，促甲状腺激素持续反馈性升高，而甲状腺激素分泌、合成减低，甲状腺功能生物效应下降时，则引发妊娠合并甲状腺功能减退[9]。由于甲状腺功能减退直接影响甲状腺激素水平，进而影响孕妇代谢功能，对胎儿发育特别是神经系统发育造成直接损害，造成不良妊娠结局。采取药物干预对改善孕母机能和妊娠结局有重要意义。

研究表明[10]，服用左甲状腺素钠片能有效缓解患者甲状腺功能减退症状。然而不同剂量左甲状腺素钠片是否会对患者甲状腺功能指标产生不同影响，目前尚没有明确定论。本研究结果显示两种剂量治疗后血清TSH、FT3、FT4水平均与治疗前显著改善，且高剂量组改善程度更高，与文献[11]所报道一致。增加口服左甲状腺素钠剂量能更有效改善患者甲状腺功能。分析认为：左甲状腺素能有效促进甲状腺功能，抑制垂体持续产生TSH，增加血清中FT3、FT4水平。考虑到孕期孕母与胎儿均需要大量甲状腺素维持生理机能，剂量较低时可能无法完全满足孕母及胎儿所需。

Maja等[12]报道妊娠合并甲状腺功能减退往往会造成孕妇血脂代谢异常，增加外周血循环阻力，进而造成孕妇心脏功能异常。Zhao等[13]提出通过口服左甲状腺素能够改善妊娠合并甲状腺功能减退孕妇的甲状腺功能，并极大缓解血脂代谢紊乱情况。本研究结果表明，两个剂量组患者治疗后血脂代谢指标均有改善，但但高剂量组改善程度更大，与文献[14]结果较一致，提示增加左甲状腺素有助于改善患者血脂代谢。分析认为，甲状腺激素能够促进LDL-C受体表达，加快血清中LDL-C清除；增加左甲状腺素剂量后可显著提升孕妇甲状腺激素水平，降低LDL-C水平。甲状腺激素能够促进脂类物质分解，高剂量左甲状腺素可增加孕妇甲状腺激素浓度，从而降低血清TC、TG水平，提升HDL-C水平。

以往研究表明[15]，妊娠合并甲状腺功能减退往往伴发妊娠糖尿病，这可能与甲状腺激素调控血糖代谢失衡有关。本研究结果表明，不同剂量左甲状腺素钠片治疗后孕妇血糖代谢指标均有改善，但高剂量组改善程度更大，这与文献[16]结果一致。高剂量口服左甲状腺素能够更好改善患者血糖代谢异常，缓解胰岛素抵抗程度。分析认为，增加左甲状腺素剂量能够改善孕妇自身甲状腺激素分泌不足，不仅满足胎儿生长发育所需，也能调节孕母机体代谢机理，从而改善血糖代谢失常。

本研究治疗期间不良反应发生率高剂量组大于低剂量组，说明增加口服左甲状腺素不良反应风险增加，临床需格外重视。不良妊娠结局低剂量组高于高剂量组，提示口服小剂量左甲状腺素治疗后不良妊娠率更高。可见，虽然增加左甲状腺素剂量有一定不良反应风险，但改善不良妊娠结局更佳，且治疗期间对患者甲状腺功能、糖脂代谢等指标均有很好的改善效果。不仅能满足胎儿生长发育所需，也能满足孕母机体机能调理，虽存在一定不良反应风险，但整体而言疗效确切，妊娠结局更好。

综上所述，增加左甲状腺素钠片剂量治疗妊娠合并甲状腺功能减退可显著改善孕妇甲状腺功能，缓解糖脂代谢异常，促进胎儿发育，改善妊娠结局；但用药易增加不良反应发生率，临床上应引起足够重视、治疗期间密切关注。