难治性局灶性癫痫的多学科团队模式诊疗策略

蔡 旸， 罗荣奎， 胡 凡， 林 江， 石洪成， 纪 元， 丁 晶， 汪 昕*

1.复旦大学附属中山医院神经内科，上海 200032 2.复旦大学附属中山医院病理科，上海 200032 3.复旦大学附属中山医院神经外科，上海 200032 4.复旦大学附属中山医院放射诊断科，上海 200032 5.复旦大学附属中山医院核医学科，上海 200032

1 一般资料

患者女性，22岁，出生4个月起病，发作典型表现为发作性意识丧失伴眼神呆滞，持续数秒后，身体向各方向不自主扭转，伴喉部不自主发声，持续1 min后上述异常行为终止，5～10 min后知觉逐渐恢复正常。当地医院考虑为症状型癫痫，予卡马西平口服。患者服药情况下初始无发作。12岁起，患者再次发作，加大卡马西平剂量后发作频率依然波动于5～10次/年。自19岁起，患者发作频率增加，且在多次调整抗癫痫药物及多药联用方案治疗情况下依然控制欠佳，发作频率至少为3次/月，情绪激动或劳累时可至10余次/d。患者既往史无特殊，否认热性惊厥史，否认出生异常，生长发育无异常。

患者于2019年就诊于我院，行初步评估。入院时患者口服卡马西平(0.2 g，每日3次)联合拉莫三嗪(100 mg，每日2次)及氯硝西泮(0.5 mg，每晚1次)，发作频率为3～4次/月。入院后完善认知评估，示简易精神状态量表(MMSE)为27分、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)为27分，情绪评估示患者汉密尔顿焦虑量表(HAMA)为9分(轻度焦虑)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)为8分(轻度抑郁)。发作间期头皮脑电图示患者存在双侧颞区不同步痫样放电，偶可累及全导联。常规头颅磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)，如T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、SWAN均未见明显异常。

2 MDT诊疗流程

2.1 第1次多学科组(multidisciplinary team，MDT)讨论及诊疗情况

2.1.1 第1次MDT讨论情况 神经内科会诊结果：患者临床表现为伴有知觉受损的局灶性发作，目前多种抗癫痫药物联用控制不佳，为药物难治性局灶性癫痫患者，建议进一步评估其是否具有手术指征。根据患者目前常规MRI及发作间期头皮脑电监测情况，患者致痫灶部位和侧向性不明，可进一步完善发作期脑电图监测及癫痫序列相关影像学检测，明确致痫灶区域。

神经外科会诊结果：目前考虑为药物难治性癫痫，临床症状提示颞叶癫痫可能大，有进一步评估以明确能否给予外科干预的指征。根据患者目前常规MRI及发作间期头皮脑电监测情况，建议进一步完善特殊序列MRI等影像学检查，以明确致痫灶范围。

放射科会诊结果：患者临床表现为局灶性癫痫发作，目前常规头颅MRI未见明确病灶，可考虑进一步完善薄层T1、FLAIR及双倍剂量头颅增强MRI，同时行头颅CT扫描，有助于微小病灶的发现。

核医学科会诊结果：正电子发射型计算机断层显像(position emission computed tomography，PET)有助于检测患者致痫灶部位。癫痫患者致痫灶于发作间期表现为低代谢，此特征有助于常规磁共振阴性癫痫患者致痫灶的识别。建议患者进一步完善头颅18F-FDG PET/CT及PET/MRI，明确是否存在发作间期皮质低代谢。

MDT讨论结果：患者目前诊断为药物难治性颞叶癫痫，但病灶部位及侧向性不明，建议患者进一步完善术前评估，明确有无手术指征。

2.1.2 第1次MDT讨论后诊疗情况 经过第1次MDT讨论，患者进一步于2019年2月至3月完善发作期脑电图监测及相关影像学检查。发作期25导联头皮脑电图监测显示，患者存在2种起源表现，其中右侧颞区起源(发作前同期脑电监测示右侧颞区尖波发放逐渐增多)常见(图1A)，而左颞起源少见，仅出现1次(图1B)。头颅薄层FLAIR扫描示，患者存在可疑右侧海马萎缩(图2A)伴FLAIR信号略增高(图2B)。双倍剂量对比剂增强MRI示，患者右侧海马头部存在结节状明显强化(图2C)。薄层头颅CT示，右侧海马头部有钙化表现(图2D)。头颅PET/CT及PET/MRI示，双侧颞区及右侧岛叶低代谢，其中右侧颞区近右侧海马处代谢显著减低(图2E～2H)。

图1 患者发作期25导联脑电图表现

图2 影像学表现

2.2 第2次MDT讨论及诊疗情况

2.2.1 第2次MDT讨论情况 放射科会诊结果：薄层MRI/CT影像学检查提示患者存在右侧颞叶结构性病灶，表现为右侧海马局限性钙化、右侧海马萎缩伴结节状强化。根据患者目前影像学特点，需考虑右侧颞叶低度恶性肿瘤可能，但需除外海绵状血管瘤、血管畸形等，建议可进一步行血管造影(digital subtraction angiography, DSA)等检查。

核医学科会诊结果：患者头颅PET/CT及PET/MRI检查结果提示患者存在双侧颞区、右侧岛叶糖代谢减低。其中，头颅PET/CT可清晰显示患者右侧海马头部钙化灶，并显示右侧海马钙化灶周边皮质糖代谢减低；头颅PET/MRI示该显著低代谢区域位于右侧海马。根据PET表现，患者右颞受累可能性大，但尚无法排除左侧颞叶及右侧岛叶累及。

神经内科第1次会诊结果：结合患者发作期头皮脑电图及影像学表现，患者右侧颞区起源可能性更大，但右颞致痫灶具体部位尚待明确。此外，患者发作期头皮脑电图监测示部分发作存在左颞起源，PET检查示左侧颞叶同样存在糖代谢减低，暂无法排除患者左侧颞区是否同样存在致痫灶。患者临床表现为不典型自动症，PET检查示右侧岛叶存在糖代谢减低，建议进一步完善立体定向脑电图(stereo-electroencephalography，SEEG)，明确致痫灶具体部位及发作传导播散通路。

神经外科会诊结果：目前考虑患者右侧海马头部病灶为起源灶可能大，但暂无法排除左侧颞区及右颞其他部位是否同样存在致痫灶。如家属同意，可考虑行SEEG电极植入，进一步明确致痫灶具体起源及播散范围，这更有助于手术切除方案的制订。另外，右侧海马头部病灶影像学信号以钙化为主、除常见的肿瘤性疾病外，需除外海绵状血管瘤及血管畸形可能，建议进一步行DSA等检查明确诊断。

神经内科第2次会诊结果：患者进一步影像学检查提示患者存在右侧海马病变，目前病灶性质不明，需进一步排除血管畸形可能。患者目前无脑血管造影禁忌证，建议进一步完善DSA检查，明确有无血管畸形可能。

MDT讨论结果：结合影像及发作期脑电图表现，患者目前致痫灶右颞起源可能性大，但尚需进一步和左侧颞叶、右侧岛叶进行鉴别。建议进一步完善SEEG监测，明确致痫灶具体部位。SEEG术前建议进一步完善DSA术以排除血管畸形。

2.2.2 第2次MDT讨论后诊疗进展情况 患者于2019年4月9日完善DSA检查，未见患者颅内动脉异常表现，故后续拟进一步行SEEG监测。根据患者起源灶工作假设，分别予患者于右侧颞叶、左侧颞叶、右侧额岛部位进行SEEG颅内电极置入共7根(图3)。SEEG发作间期脑电图(图4A)提示，患者存在H’1-2 (右侧海马头部)及J’1-2(右侧海马体部)高频振荡及尖波频发。此外，SEEG发作期脑电图(图4B)监测提示，发作前脑电表现为H’1-2及J’1-2起始的尖波持续性发放，后波幅逐渐增高、频率逐渐增快，并出现高幅δ波，持续3～4 s后快速累及其他对侧及周围导联，包括右侧岛叶、右侧颞叶后部、左侧杏仁核及左侧海马头部。

图3 患者立体定向脑电图电极放置示意图

图4 立体定向脑电图监测

2.3 第3次MDT讨论及诊治情况

2.3.1 第3次MDT讨论情况 神经内科会诊结果：患者发作间期及发作期SEEG监测结果均提示为H’1-2及J’1-2起源，目前致痫灶明确为右侧海马，建议行手术切除，并进行术后病理分析，明确患者病灶类型。

神经外科会诊结果：DSA检查排除患者右海马头部病灶为血管畸形可能，结合MRI及CT检查结果，考虑病灶为低级别胶质瘤(癫痫相关性肿瘤)可能性大；SEEG检测明确患者致痫起源为右侧海马，结合患者影像学及PET表现，可考虑行标准右侧前颞叶+海马+杏仁核切除术，术后标本送病理科分析。

MDT讨论结果：SEEG示患者致痫灶为右侧海马，拟进一步于神经外科行手术切除，并等待病理结果。

2.3.2 第3次MDT讨论后诊疗进展情况 2019年6月28日患者于神经外科行右侧前颞叶+海马+杏仁核切除术，术后标本送病理科检查。结合免疫组化结果，病理科检查结果显示患者为节细胞胶质瘤合并局灶性皮质发育不良(focal cortical dysplasia，FCD)，即FCD Ⅲb型。

2.4 术后随访情况及第4次MDT讨论

2.4.1 患者术后随访情况 患者手术后1年余未再出现癫痫发作。并且，患者术后1年认知情况较前好转，MMSE为30分，MoCA为29分(抽象-1)。此外，术后患者抑郁焦虑障碍完全缓解，术后1年HAMA评分为0分、HAMD评分为1分。

2.4.2 第4次MDT讨论情况 病理科会诊结果：术后切除标本病理结果显示，沟回处神经元排列紊乱，部分区域神经元异常聚集、节细胞增多及钙化；BRAF基因第15外显子存在点突变(图5)。参考基因检测结果，考虑为节细胞胶质细胞瘤WHO Ⅰ级。结合周围脑组织病理改变，即前颞叶处神经元排列紊乱，胶质细胞增多，考虑患者为FCD Ⅲb型。

图5 海马组织病理染色及基因检测结果

放射科会诊结果：患者影像学检查示右侧颞叶内侧钙化伴右侧海马FLAIR略高信号、T1WI等信号，T1增强存在明显强化。这些影像学特点符合节细胞胶质瘤伴周围皮质FCD的CT及磁共振表现。

核医学科会诊结果：患者病灶显示为PET低代谢，符合癫痫患者致痫灶发作间期低代谢表现。头颅PET/CT及PET/MRI为发现致痫区域及后续SEEG监测和手术切除方案提供了参考。

神经外科会诊结果：经MDT严谨的术前评估及SEEG电极置入和右侧前颞叶+海马+杏仁核切除2次手术，患者恢复良好，无手术相关并发症发生，随访1年余无癫痫发作，且神经心理评估示患者情绪及认知均较前好转，达到预期治疗目的。结果说明外科手术是药物难治性癫痫的重要治疗方法之一，完善术前评估基础上的手术可达到控制癫痫发作、提高患者生活质量的目的，使癫痫患者最终回归社会。

神经内科会诊结果：初步印象为常规MRI阴性的颞叶癫痫，其侧向性及病灶部位不明，但经多模态影像学检测后，最终发现右侧颞叶的隐匿病灶。进一步的SEEG评估明确该处为致痫灶，术后病理进一步证实为FCD Ⅲb型。患者术后1年余为无癫痫发作状态，进一步证实致痫灶定位准确。患者术后神经心理评估结果较前改善，患者术后综合获益较高。

MDT讨论结果：经多模态影像学、完善的脑电图评估及充分的MDT讨论后，最终证实患者致痫灶为右侧颞区。手术切除致痫灶后，患者术后1年余无癫痫发作，情绪及认知障碍改善。MDT精准的术前评估有助于明确致痫灶部位及手术切除范围，改善患者手术预后。

3 讨 论

癫痫是神经系统的常见疾病，其中难治性癫痫占比大于30%[1]。2010年国际抗癫痫联盟共识[2]将难治性癫痫定义为在2种耐受性好的抗癫痫药物足量足疗程单药或联合治疗下，依然无法达到12个月内无发作状态，或未达到治疗前最长发作间隔的3倍。难治性癫痫严重影响患者的健康情况及生活质量，引起患者情绪及认知功能障碍，导致其社会行为及自我生活能力下降[3]。药物难治性癫痫患者的治疗包括传统外科手术、迷走神经刺激术、脑深部刺激术等，其中手术切除有助于药物难治性癫痫患者术后发作控制或缓解[4]。完整的术前评估，包括临床症状、头皮脑电图或SEEG、结构或功能影像学，有助于明确患者的手术切除部位和范围[5]。然而，对于磁共振阴性或起源灶不明的药物难治性癫痫患者，患者手术预后并不理想。研究[6]表明，在磁共振阴性颞叶癫痫患者中，术后颞叶癫痫患者无发作率仅为51%，特别是颞叶癫痫附加综合征患者术后无发作率仅为35%。致痫灶定位的不准确性及多灶性致痫灶的存在，均是手术预后不佳的因素[7]。因此，完善的术前评估对致痫灶的准确定位及手术预后至关重要。

结构和功能影像学有助于致痫灶的发现。在癫痫的术前评估中，建议尽可能选用优化的扫描序列，包括高分辨薄层3D T1WI、T2WI、FLAIR及CT[8]。冠状位T2和FLAIR序列对海马病变尤为敏感。高场强扫描更有助于对微小病灶的检测，如7T MRI可增加3T MRI阴性患者的检出率[9]。此外，PET也有助于致痫灶的发现，致痫灶在发作间期表现为特征性18F-FDG PET低代谢[10]。在MRI阴性颞叶癫痫中，FDG PET低代谢有助于致痫灶的发现[11]。在磁共振阴性的FCD患者中，FDG PET对病灶检测的准确性显著优于MRI[12]。在本病例的MDT诊疗过程中，放射科和核医学科对其影像检查的完善和优化，并在脑电监测下对可疑病变区进行精准扫描，提高了对隐匿病灶的检出率。

发作间期、发作期头皮脑电图及SEEG监测同样是癫痫术前评估的重要方法。当致痫灶不明确或患者临床症状、头皮脑电图监测及影像学结果不相符时，颅内电极置入监测对致痫灶的定位至关重要。不仅发作期颅内电极脑电图起始表现对致痫灶具有提示意义，发作间期SEEG高频振荡同样强烈提示致痫灶可能[13]。对于本病例，结合SEEG发作间期海马头部及体部高频振荡及发作期起源位置，明确其致痫灶为右侧海马，为进一步的外科手术切除重点及范围提供了参考。

最终病因诊断需依靠病理结果，酶标和基因检测有助于明确患者术后标本具体性质。该患者病理提示为FCD Ⅲb型。节细胞胶质瘤由异常增殖的胶质细胞和神经元细胞组成，易发生于颞叶、额叶及第三脑室，临床多表现为难治性癫痫，手术切除可带来较大获益[14]。按照影像学特点，节细胞胶质瘤可分为囊性、实性和囊实性3种类型，可表现为T1WI等或低信号，T2WI、FLAIR及DWI等或高信号，常伴有强化壁内结节，且CT易发现钙化灶[15]。病理结果及患者影像学表现提示本病例符合节细胞胶质瘤特征。神经内科对患者临床发作症状及相应发作间期和发作期脑电图的详细分析、放射科对其磁共振和CT扫描结果的分析、核医学科对病灶的代谢评估均有助于明确致痫灶的部位，为神经外科手术切除提供术前评估参考。

综上所述，常规磁共振阴性癫痫患者经详细的MDT讨论后，最终明确其致痫灶部位，经手术治疗后获得较大获益，充分体现了多学科协作在难治性癫痫患者诊治过程中的优势。