吡格列酮联合二甲双胍治疗2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的疗效观察

石绍奎，刘晓燕，陈开通，王 敏（通讯作者）

（江苏省盱眙县人民医院药剂科 江苏 淮安 211700）

糖尿病是有较高发病率的非感染性慢性疾病，其中以2 型糖尿病（type2 diabetes mellitus,T2DM）为主[1]。非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）主要代表与酒精滥用无关、从非酒精性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以及肝硬化的肝病的临床谱，严重时可发展为肝硬化以及肝癌[2]。目前，NAFLD 是全球最常见的肝病，约占2 型糖尿病（T2DM）的75%，同时，2 型糖尿病约占NAFLD 患者的4%～46%，两种疾病相互影响[3]。临床研究表明，胰岛素抵抗造成的肥胖、高脂血症等代谢紊乱是NAFLD 的主要发病机制。然而，迄今为止尚无治疗NAFLD 的特效药物。二甲双胍及吡格列酮为临床常用的胰岛素增敏剂。本文通过临床比较吡格列酮联合二甲双胍与单纯吡格列酮治疗T2DM 合并NAFLD 的疗效差异，以期为2 型糖尿病合并非酒精性脂肪肝脂肪肝的患者提供临床治疗方案。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取2016 年5 月—2018 年5 月本院门诊及住院的60 例T2DM 合并NAFLD 患者，其中男36 例，女24 例，平均年龄47 岁。60 例患者随机分为两组，每组各30 例。两组患者临床一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者临床一般资料

1.2 诊断标准

2 型糖尿病诊断标准：患者空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L 或者糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%，口服糖耐量试验2 h 血糖大于或等于11.1 mmol/L；NAFLD符合非酒精性脂肪性肝病诊疗标准；排除其他相关疾病导致的肝损伤。

1.3 治疗方法

对照组给予吡格列酮（30 mg/片，30 mg/次，1 次/日，江苏德源药业股份有限公司）；观察组给予吡格列酮30 mg/片（30 mg/片，30 mg/次，1 次/日，江苏德源药业股份有限公司）；二甲双胍（250 mg/片，500 mg/次，3 次/日，北京京丰收药业），疗程3 个月。

1.4 检测指标

检测两组患者在治疗前及治疗3 个月后肝脏CT 值、肝脏/脾脏CT 比值，以及血清ALT、AST、TG、TC 水平。生化项目检测采用生化检测仪（AU5821，美国贝克曼），CT 值检测（somatom denition flash，德国西门子）。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件进行分析，计量数据结果以（± s）表示，采用t检验，以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2.结果

观察组及对照组在治疗前后CT 值及生化指标差异有统计学意义；治疗后两组上述指标比较差异均有统计学意义（P均＜0.05），见表2。

表2 两组脾脏CT 和肝功能及血酯比较

3.讨论

近十几年来，NAFLD 在全球的发病率逐年递增，现已成为一项日益严重的公共卫生问题，其能够从单纯肝细胞脂肪变性进展为NASH，随后恶化为非酒精性脂肪性肝硬化甚至是肝癌。目前，NAFLD 的具体发病机制还不明确。胰岛素抵抗被证明与NAFLD 的发生、发展密切相关，NAFLD 也被认为是胰岛素抵抗综合征的肝脏表现[4]。胰岛素抵抗能够促进外周脂肪的动员和血清游离脂肪酸（FFA）水平升高，然而此时肝脏氧化以及FFA 的利用受到了限制，FFA 生成甘油三酯（TG）增多，而肝脏酯质的分泌减少，从而导致脂肪在肝脏的沉积。经过了第二次氧化应激的打击，脂质过氧化反应能够刺激NASH 的形成和肝星状细胞的活化（HSC），最终导致肝纤维化和肝硬化的发生[4]。

二甲双胍是一类重要的胰岛素增敏剂，其能够有效的改善NAFLD 及其代谢状态。二甲双胍能够降低肝脏葡萄糖生成和转移，将脂肪酸从甘油三酯生成转移到线粒体β¯氧化。二甲双胍还能够减少脂肪分化相关蛋白表达水平，脂肪分化相关蛋白的下调能够增强脂肪酸的氧化，减少脂质合成，从而防止肝细胞中的脂质积累，有助于预防肝脏脂肪变性[5¯6]。噻唑烷二酮类是一类过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的高亲和激动剂，代表药物主要有吡格列酮和罗格列酮[7¯8]。研究发现噻唑烷二酮类药物能够显著地提高组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗以及组织损伤，发挥抑制肝脏炎症，胶原合成以及肝星状细胞细胞活化的作用，改善肝脏早期纤维化的发生。

本文聚焦于吡格列酮与二甲双胍联合使用较单用吡格列酮对脂肪肝的治疗效果之间的差异[9¯10]。结果表明吡格列酮与二甲双胍联合使用对脂肪肝的治疗，优于单用吡格列酮的治疗，患者的肝脏CT 值、肝脏/脾脏CT 值、及血生化值较单用吡格列酮组有统计学差异，这表明吡格列酮与二甲双胍对糖尿病患者脂肪肝治疗产生协同作用[11¯12]。这两种类性药物使用的互补的作用机制给胰岛素抵抗有效联合治疗提供了机会，联合治疗能够更好的改善Ⅱ型糖尿病中胰岛素敏感性治疗的缺陷，从而改善糖尿病患者脂肪肝状况。除了对胰岛素抵抗进行改善，吡格列酮和二甲双胍联合使用对ALT、AST、肝脏CT 值、肝脏/脾脏CT 值等值也具有良好的调节作用，发挥肝脏保护作用。