男性骨质疏松与冠心病相关性的Meta分析

唐魁韩 陈龙 李凯 郭圣峰 张巩 孙立*

1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550001 2.贵州省人民医院，贵州 贵阳 550002

骨质疏松(osteoporosis，OP)是一种容易引起疼痛、畸形、骨折的全身性骨代谢疾病，影响着患者的生活质量，冠心病(coronary heart disease，CHD)是近年来导致患者死亡的主要原因之一[1]，常与骨质疏松共同发病。既往研究证实女性绝经后骨质疏松是引发冠心病的独立危险因素[2]，但对于男性骨质疏松患者的研究相对较少且具有争议，孙哲等[3]研究发现男性骨密度降低与冠状动脉粥样硬化之间的相关性无统计学意义，不过该Meta分析并未对患者年龄及骨量减少程度进行分段研究，且随后有病例对照研究发现，在老年男性骨质疏松患者中冠心病的发病率明显升高[4]。本文对各数据库中有关男性骨质疏松与冠心病相关性研究进行Meta分析，并根据患者不同年龄段及不同骨量减少程度进行亚组分析，探讨男性骨质疏松与冠心病之间的关系。

1 材料和方法

1.1 检索策略

检索CNKI、万方、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、Pubmed、Cochrane、Embase等，检索时间为建库至2020年6月，中文检索词为“骨质疏松”“骨密度”“骨量”“冠心病”“冠状动脉”，英文检索词为“osteoporosis”“bone density”“bone mineral density”“coronary disease”“coronary heart disease”“coronary artery disease”“oronary atherosclerotic”。以Embase检索为例：Search(osteoporosis:ab，ti OR ‘bone density’:ab，ti OR ‘bone mineral density’:ab，ti) AND (‘coronary disease’:ab，ti OR ‘coronary heart disease’:ab，ti OR ‘coronary artery disease’:ab，ti OR ‘coronary atherosclerotic’:ab，ti)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)国内外公开发表骨质疏松与冠心病相关性的观察性研究；(2)文献资料提供了患者年龄、性别及各组患病人数；(3)双能X线测量骨密度(骨量正常：T≥-1.0；骨量减少：-2.5

1.3 数据提取及质量评价

按照纳入、排除标准筛选文献，剔除重复文献。记录纳入文献第一作者姓名、发表时间、各组病例数、患者年龄及性别、检查方法等。文献质量检测参考Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表，包括：(1)研究对象的选择；(2)组间的可比性；(3)暴露因素的测量。满分为9分，排除评分低于6分的低质量文献。

1.4 统计学分析

使用Review Manager 5.3进行数据分析。异质性检验：异质性采用χ2检验进行分析(检验水准α=0.1)，结合I2定量判断异质性大小，当I2<50%，说明各研究间异质性较小，采用固定效应模型；当I2>50%时，说明研究间存在较高异质性，采用随机效应模型。计算合并统计量P值、OR值及95%CI，P<0.05为差异有统计学意义。分析异质性的来源，进行亚组分析。敏感性分析：逐个剔除小样本研究、NOS评分相对较低的研究，重新计算合并效应量，若结果无明显改变则说明此次Meta分析结果可靠。发表性偏倚分析：绘制漏斗图，各研究散点基本对称说明发表性偏倚得以有效控制。

2 结果

2.1 纳入文献基本情况

各数据库初步检索出2 717篇文献，通过Endnote软件排除重复文献后阅读标题及摘要，筛选出61篇观察性研究，阅读全文后排除研究对象不符、信息不全、采用NOS量表评分<6分的研究，最终纳入11篇文献[4-14]，共涉及1 962例患者，包括骨质疏松组603例，非骨质疏松组(骨量减少和骨量正常)1 359例，发表时间为2006-2017年(表1)。

2.2 男性骨质疏松与冠心病的相关性分析

异质性检验：共纳入11篇文献，异质性检验显示I2=49%，采用固定效应模型，OR=1.43，95%置信区间为1.14～1.79，Z=3.08，P<0.01，提示男性骨质疏松与冠心病发生具有显著的相关性(图1)。敏感性分析：逐个剔除小样本研究、NOS评分相对较低的研究进行敏感性分析，去除任一研究后在相应效应模型中每组OR值均接近原值，结果无明显改变。发表性偏倚分析：漏斗图中各研究散点偏右，表明入选文献存在一定的发表偏倚(图2)。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Characteristics of the included studies

图1 男性骨质疏松与冠心病相关性的森林图Fig.1 Forest plot of the association between OP and CHD in men

图2 男性骨质疏松与冠心病相关性的漏斗图Fig.2 Funnel chart of the association between OP and CHD in men

2.3 亚组分析

为探究男性骨质疏松与冠心病的相关性是否受不同年龄段及不同骨量减少程度的影响，进行相关亚组分析。排除未详细记录各患病组年龄的文献，剩余8项研究[4-6，9，11-14]根据病例资料分为中年男性组(40～59岁)和老年男性组(≥60岁)，其中4项研究[4-6，13]记录了骨质疏松、骨量减少及正常患者例数。

根据患者不同年龄段进行亚组分析，异质性检验显示I2=56%，采用随机效应模型合并效应量结果显示，中年男性组：OR=0.92，95%置信区间为0.23～3.69，P>0.05，提示中年男性骨质疏松与冠心病发生无显著相关性；老年男性组：OR=1.86，95%置信区间为1.12～3.08，P<0.05，提示老年男性骨质疏松与冠心病发生有显著相关性(图3)。去除任一研究后在相应效应模型中每组OR值接近原值，结果无明显改变。发表偏倚分析：中年男性组漏斗图中各效应量散点图分布偏左，老年男性组其漏斗图中各研究效应量散点图偏右，可能存在一定发表偏倚(图4)。

图3 男性骨质疏松与冠心病相关性的森林图(亚组分析)Fig.3 Forest plot of the association between OP and CAD in men (subgroup analysis)

图4 男性骨质疏松与冠心病相关性的漏斗图(亚组分析)Fig.4 Funnel chart of the association between OP and CAD in men (subgroup analysis)

根据患者的不同骨量减少程度进行亚组分析，异质性检验显示I2=57%，采用随机效应模型合并效应量结果显示，中年男性组：OR=1.25，95%置信区间为0.66～2.36，P>0.05；老年男性组：OR=1.11，95%置信区间为0.35～3.53，P>0.05，提示男性骨量减少与冠心病发生无显著相关性(图5)。老年男性组去除任一研究后OR值均接近原值，结果无明显改变。由于此亚组研究数量较少，固未作漏斗图评价发表偏倚。

3 讨论

图5 男性骨量减少与冠心病相关性的森林图(亚组分析)Fig.5 Forest plot of the association between osteopenia and CAD in men (subgroup analysis)

随着社会人口老龄化，骨质疏松和冠心病的发病率逐渐增高[15]，高血压、高血脂、糖尿病、吸烟、增龄及缺乏运动等因素均能同时诱发骨量降低及冠状动脉粥样硬化，但骨质疏松与冠心病不仅是共存关系，还存在一定的相关性[16]，近年来许多基础研究也证实骨质疏松与冠心病具有相似的病理机制，如维生素D代谢异常、炎性因子、雌激素下降、脂质氧化等[17]。其中血脂代谢的调节在骨质疏松与冠状动脉斑块的形成中同样起重要影响，绝经后女性患者雌激素下降不仅导致骨质疏松加重，同时导致血脂代谢异常，从而加速冠状动脉粥样硬化[18]。在治疗方面，双膦酸盐已显示出抗动脉粥样硬化的作用[19]，他汀类药物也被发现具有骨保护作用[20]。Marcovitz等[21]认为骨质疏松可能成为冠心病患病的有力预测因子，李洁等[8]和倪晓俊等[22]先后在其研究中验证了这一理论，可能由于老年人身体机能下降或摄入不足，体内钙和维生素D长期缺乏，使得甲状旁腺激素代偿性分泌增多，导致骨溶解增加，骨钙流失入血经体循环沉积在血管内膜，引发动脉内壁的硬化。在骨代谢中参与调节的I型胶原蛋白、骨桥蛋白、骨钙素和基质GLA蛋白也已被证明存在于动脉粥样硬化病变斑块中，骨保护素抑制破骨细胞分化，它的升高同样与冠心病的严重程度相关[23]。徐美林等[24]发现血清OPG水平与冠状动脉病变的发生、发展和严重程度直接相关。骨质疏松与冠心病同时受炎症因子的影响，在动脉粥样硬化过程中可观察到炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α和MMPs分泌增加，其可诱导破骨细胞增加而加快骨质疏松进程[25-26]。

既往对于男性骨质疏松与冠心病相关性的研究较少且具有争议，为此本研究纳入近15年相关文献进行Meta分析并进行了相关亚组分析，发现中、老年男性骨量减少与冠心病的发生并不相关，与以往研究结果相符合，但男性骨质疏松与冠心病的相关性受患者年龄影响，在中年男性患者组中这两种疾病的相关性并不显著，但在老年男性患者组中其相关性具有统计学意义，对老年男性骨质疏松患者行抗骨质疏松治疗可能起到防治冠心病的作用。既往研究认为骨质疏松与冠心病的相关性主要受雌激素水平影响，但通过本研究及近年文献分析，认为随着年龄的增加人体各方面机能减退，更多生理病理因素同样影响着这两种疾病的发生发展，其相关病理机制还需进一步研究证实。

本次Meta分析中年男性组中冠心病的诊断均以冠状动脉造影或冠状动脉CT检查诊断，而老年男性组中有4篇研究未说明筛选冠心病患者的具体方式，虽然冠状动脉造影检查目前被认为是诊断冠心病的“金标准”，但其结果正常并不能完全否定冠心病，部分患者微小血管堵塞，根据其主要临床症状、体征，结合心电图、实验室检查等也可诊断冠心病，所以各研究间可能存在一定测量偏倚，且此次纳入的11篇研究中有7篇来自国内，覆盖面较为局限，今后需要多地区、大规模、更高质量的观察性研究来完善此次结果。