脂代谢及相关疾病与骨质疏松症关系研究进展

王龙梅 刘康佳 刘子欣 周云

河南大学基础医学院，河南 开封 475004

骨质疏松症(osteoporosis，OP)是一种以人体内骨量减少，骨质改变，致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨骼疾病。由于骨质疏松症造成脆性骨折的危害极大，病残率风险也随之增加[1]。血脂是人体至关重要的能量代谢物质之一，其代谢紊乱可导致多种疾病，如高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、脂肪肝、高血压等。近年来脂代谢异常相关疾病与骨质疏松症日益受到关注，高脂血症患者可同时发生骨丢失和骨质疏松性骨折，此外，骨质疏松症及骨量减少的患者也常并发脂代谢异常及血管钙化[2]，这也提示了骨质疏松症与脂代谢之间紧密相关。现就两者相关分子机制以及脂代谢疾病与骨质疏松症关系进行综述。

1 脂代谢与骨质疏松症

骨质疏松症的病理机制主要是由于骨吸收和骨形成紊乱所造成的骨代谢失调，与成骨细胞数量和功能的下降而脂肪分化增加有关。Saoji等[3]通过多因素回归分析发现脂质代谢与骨质疏松有明显相关性，脂蛋白参与一系列调控影响成骨细胞和破骨细胞的功能，并提出高密度脂蛋白、甘油三酯可作为骨质疏松和骨质减少的重要预测因子。

脂代谢中的脂肪细胞和骨质疏松症中的成骨细胞均由骨髓间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)分化而来[4]。长期高脂饮食促进MSCs的脂肪生成，抑制骨形成，增加骨质疏松症发病风险。骨髓成骨细胞倾向于转化为一些脂肪细胞，这一过程可能是由脂肪细胞本身特性所触发的[5]。老年骨质疏松症患者骨髓中脂肪含量明显大于健康人群，脂肪组织取代了骨髓中的细胞群体。由于MSCs向脂肪细胞而非成骨细胞分化的转变引发骨质疏松，因此，抑制脂肪细胞的增殖并促进成骨分化对骨质疏松症的治疗至关重要。阐明脂肪-成骨平衡的分子机制，有助于为治疗脂代谢相关疾病和骨质疏松症提供新的靶点。

2 主要相关信号通路

MSCs的双向分化功能将脂代谢与骨质疏松症骨代谢紧密相连，脂肪细胞和成骨细胞分化的相互转化受多种信号通路调控，包括Wnt、TGFβ/BMPs、Notch、Hhs/Ptch1/Smo-Gli1等(图1)。如TGFβ/BMPs有效诱导Runx2和PPARγ的转录，达到调控成脂和成骨的目的[6-7]。这些信号通路交互影响，在特定的微环境中协同调控MSCs成脂和成骨分化的精细平衡。

2.1 Wnt信号通路

Wnt信号通路在MSCs从成脂分化到成骨细胞分化的转换中起着至关重要的作用[8]，激活Wnt信号通路促进成骨分化，同时抑制MSCs的成脂分化。经典Wnt通路中，Wnt蛋白受到刺激时，相关配体与FZD受体和LRP5/6复合物结合，抑制GSK-3β的活性，促使β-catenin转运至细胞核中，与TCF/LEF1和CREB结合蛋白(CBP)结合，诱导Runx2的表达，促进成骨细胞的分化[9-10]。在Wnt非经典通路中，Wnt蛋白相关配体(如Wnt5a)与FZD受体或FZD-Ror1/2复合物结合，激活Wnt/Ca2+和Wnt/PCP信号通路，最终导致细胞骨架发生改变。见图1。有学者发现维生素C通过激活Wnt/β-catenin活化转录因子4通路促进成骨细胞的形成并抑制破骨作用，阻止骨质疏松的发生[11]。也有报道Wnt拮抗剂(SOST和DKK1)刺激成骨分化，促进骨形成，增加骨密度[12]。

2.2 Notch信号通路

Notch通路主要由Notch、DSL蛋白和CSL等组成，参与体内多种病理生理过程，如骨骼和脂肪细胞分化方面。Notch信号在成脂分化中表现为抑制作用，Notch靶基因HES-1或Notch配体Jagged1在3T3-L1细胞中的过表达抑制了PPARγ和C/EPBα的表达，阻碍成脂分化。阻断Notch信号后，通过PTEN-P13 K/AKT/mTOR途径促进自噬介导的MSCs脂肪分化[13]。除了成脂分化作用外，Notch通路还可抑制Wnt/β-catenin途径，进而抑制成骨分化。也有数据表明，Notch信号在与BMP2信号通路交叉的情况下促进成骨分化[14]。

2.3 Hedgehogs信号通路

Hedgehogs(Hhs)与锌指蛋白Gli1共同组成Hhs信号通路，对促进MSCs的成骨分化具有积极作用。Hhs通过结合细胞表面受体Ptch，激活Hhs-Ptch1-Smo-Gli1信号通路，诱导MSCs的成骨分化[15]。Hhs信号通路在MSCs的成骨分化中由于Gli活性降低而下调，诱导MSCs向脂肪细胞分化。此外，Hhs途径的激活抑制细胞中PPARγ和C/EPBα的表达，阻碍脂肪细胞分化，也可以通过上调胰岛素样生长因子激活mTORC2-AKT途径促进成骨分化。Hhs信号通路的这种促成骨和抗成脂的分子机制为骨质疏松症的治疗提供更多的可能性。

3 脂代谢相关疾病与骨质疏松症

近年来由于脂代谢异常诱发的各种疾病呈逐年增加的趋势，引起了国内外学者的广泛研究，常见的有高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化等，临床统计发现此类患者发生骨质疏松的概率较正常人群明显升高，同时骨质疏松症患者也会出现高脂血症、脂肪肝等脂代谢相关疾病(表1)。

图1 脂代谢与骨质疏松症主要相关信号通路Fig.1 The signaling pathways between lipid metabolism and osteoporosis

表1 脂代谢相关疾病与骨质疏松症Table 1 Lipid metabolism-related diseases and osteoporosis

3.1 高脂血症与骨质疏松症

高脂血症可影响成骨细胞及破骨细胞的分化和功能，诱发骨质疏松症。遗传性和饮食诱导高脂血症小鼠均导致骨量减少，骨质疏松和脆性骨折风险增加[16]。在高脂环境中，骨再生受到明显抑制[17]，且骨髓中发现脂质过氧化物相关产物，同时从骨髓中获取的前破骨细胞具有更大的潜能，进一步表明高脂血症通过增强破骨细胞骨吸收，增加CTX-1和TRAP水平，骨强度下降，导致骨质疏松症发生几率增加。基于高脂血症与骨质疏松症之间相关性的研究结果，他汀类药物也被应用于骨质疏松症治疗的研究中[22]，此类药物不仅具有调脂作用，还可以增加骨密度，减少骨质疏松的发生，其作用机制可能与抑制HMG-CoA还原酶，促进BMP2基因表达，进而促进骨形成有关。

3.2 肥胖症与骨质疏松症

肥胖症与骨质疏松症存在共同的危险因素，流行病学及临床研究发现肥胖与骨质疏松密切相关，肥胖患者骨质疏松及脆性骨折发生率明显增高。肥胖可能通过多种机制影响骨骼代谢[23]。具体来讲，肥胖能增强MSCs的成脂分化并加剧脂肪积累，从而减少成骨分化及骨形成[4]。肥胖可刺激多种促炎性细胞因子，激发NF-κB(RANK)/RANKL通路受体活性，刺激破骨细胞形成，加速骨吸收，破坏骨骼稳态[18，24]。此外，肥胖与骨质疏松症之间存在重叠遗传易感性，两者共有的基因组区域，包括IL-6和TNFα等均能影响肥胖和骨质疏松症[20]。近期研究报道，肥胖可影响CNR2基因多态性与骨质疏松症发生风险的关系[21]。两种疾病有潜在共同基因及其多向性SNP，在单个全基因组关联分析中，MARK3、ZNF423、DNM3及TRPS1基因位点已被发现是肥胖和骨质疏松的潜在多效性基因。结合这些不同调节机制综合分析可以为全面理解这两种疾病的关系提供更合理的思路。

3.3 动脉粥样硬化与骨质疏松症

动脉粥样硬化和骨质疏松症在老年人群中常同时发生，两者症状隐匿，其发病机制具有较强相关性[25]，OX-LDL作为动脉粥样硬化的前体颗粒，同时能激发PPARγ的活性，抑制Wnt/β-catenin信号通路，减弱TCF/LEF的转录表达，使成骨细胞减少，导致骨质疏松，提示OX-LDL在动脉粥样硬化和骨质疏松之间可能起关键转导作用。骨稳态调节因子OPG与OPN同时也参与动脉粥样硬化的病理生理过程[24]。动脉粥样硬化患者的瘦素分泌水平升高，其可依赖JAK2/STAT3和COX-2等多条信号途径参与脂肪-骨骼细胞代谢的调节。临床研究显示伴有严重低骨量的老年人是预防动脉粥样硬化的主要目标人群[26]。

综上所述，脂代谢及相关疾病与骨质疏松症密切相关，其病理之间的联系部分取决于共同的危险因素，也取决于参与调节脂代谢和骨代谢的分子机制。尽管目前临床诊疗尚不能在治愈这些疾病的同时有效控制继发性骨质疏松症的发生发展，但严重的并发症及其危害已经引起了医学界的广泛关注。相信随着对脂代谢及其相关疾病与骨质疏松症联系的深入研究，有望开发新的药物靶点，为脂代谢疾病患者早期发生骨质疏松的预防和治疗提供新思路。