系统评价再评价在中药治疗绝经后骨质疏松症中的应用

吴存书 詹晓萱 薛姗 丘明旺 温俊茂 黄帆 周驰

1.广州中医药大学针灸康复临床医学院，广州 510006 2.广州中医药大学第一临床医学院，广州 510006 3.广州中医药大学第二临床医学院，广州 510006 4.广州中医药大学第一附属医院，广州 510006

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis，PMOP)是骨质疏松症(osteoporosis，OP)的一种类型[1-2]，是绝经后女性由于雌激素下降，骨量流失速度明显增快，导致骨强度下降，骨脆性增加，从而发生的一种骨代谢疾病[3]。我国50岁以上女性患病率高达14.2%，预计2050年我国PMOP患病率将高达50%～70%[4]。当前西医治疗PMOP的措施主要包括药物干预等，服用西药虽然疗效可观，但长期服用会引起不良反应[5]。中药疗法具有辨证施治、组方灵活的独特优势，可以降低毒副作用并提高疗效[6]，逐渐成为治疗PMOP的重要疗法。Wang等[7]通过临床试验得出补肾类中药在增加骨密度方面具有更显著优势。中药的治疗作用是通过“多组分、多途径、多靶点”的方式发挥的[8]，可调节绝经后女性体内雌激素水平，提高骨代谢细胞因子[9]。

由于目前已有系统评价/Meta分析的评价方法各不相同、其研究设计缺陷等因素会降低证据级别和报告质量[10]，造成一定的误导，故开展系统再评价综合评估其循证证据强度尤为重要。系统评价再评价(overviews of reviews)是一种综合研究方法，其以某一疾病的系统评价研究为基础进行再评价，目的是增强证据的可靠性与实用性[11]。目前国内外暂无运用系统评价再评价方式综合评估中药治疗PMOP证据质量的研究。本研究拟运用AMSTAR 2(a measurement tool to assess systematic reviews 2)方法质量评分[12]和PRISMA(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses)报告质量评分[13]对中药治疗绝经后骨质疏松症系统评价/Meta分析的文献质量进行综合评估，并运用GRADE(grade of recommendation, assessment, development, and evaluation)[14]对其结局指标重新进行证据质量分级，以期为临床决策者提供科学的参考证据，拓展中药治疗PMOP的思路。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1研究类型：国内外期刊公开发表的系统评价/Meta分析，语种限定为中文和英文。

1.1.2研究对象：符合绝经后骨质疏松症的相关诊断标准的患者[15-16]，性别、年龄、民族、地区、病程等因素不限。

1.1.3干预措施：中药或者中药联合西药对比西药，中药或者中药联合西药对比中药，中药或者中药联合西药对比中西医结合，其中所有中药为补肾类中药，治法为补肾益精。

1.2 排除标准

①重复检出的文献；②患者不符合绝经后骨质疏松症的相关诊断标准；③非中医药治疗绝经后骨质疏松症的文献；④原文资料不全或不规范的文献；⑤仅有摘要或译文的文献；⑥专家经验、动物实验研究等文献；⑦非中、英文文献。

1.3 文献检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库、The Cochrane Library、Embase、PubMed、Web of Science共8个数据库，搜集中医药治疗绝经后骨质疏松症系统评价/Meta分析的相关文献，检索时限均从各数据库建库起截至2020年2月26日。中文检索词包括：中药、中医药、方剂、中成药、绝经后骨质疏松症、绝经期骨丢失、系统评价、系统综述、荟萃分析、Meta分析等。英文检索词包括：Chinese traditional medicine、Chinese Herbs、Chinese drugs、Chinese patent medicine、Senile osteoporosis、Senile osteoporoses、Senile bone loss、Age-Related bone loss、Age-Related osteoporosis、Age-Related osteoporoses、Postmenopausal bone loss、Postmenopausal osteoporosis、Postmenopausal osteoporoses、PMOP、Systematic reviews、Meta-analysis等。所有数据库检索均采取主题词和自由词相组合，检索策略经多个预搜索确定。

1.4 文献筛选与资料提取

2位研究者独立阅读文题和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究后，全文阅读可能符合纳入标准的研究，有争议时由第3位研究者裁决。资料提取的项目：篇名、作者、出处、研究对象、纳入标准、排除标准、治疗组干预措施、对照组干预措施、疗程、文献质量评价方法、疗效指标、不良事件等。按照资料提取表格提取完成后, 2名研究者进行交叉核对。

1.5 文献质量和证据质量评价

采用AMSTAR 2以及PRISMA量表对符合纳入标准的系统评价/Meta分析进行方法学质量评价。AMSTAR 2量表中的每项条目符合“是”为1分，符合“部分是”为0.5分，符合“否”为0分，满分为16分[12]。PRISMA量表每项条目规范且正确使用记1分，使用不完全记0.5分，未使用或误用记0分，满分27分[13]。

1.6 证据质量评价

应用GRADE方法对系统评价纳入研究的主要结局指标的证据质量等级[14]。基于RCT 得出的证据一开始被定为高质量，但对该类证据的信心可能会因为偏倚风险、间接性、不一致性、不精确性和发表偏倚5个因素而降低。根据对真实疗效接近估计疗效的信心进行证据质量分级如下：(1)高质量(非常确信疗效)；(2)中等质量(信心一般，真实与估计疗效可能差别很大)；(3)低质量(信心有限，真实与估计疗效有很大差别)；(4)极低质量(几乎没有信心，真实与估计疗效可能有很大差别)。

1.7 数据分析

为了分析与纳入文献整体质量评分相关的因素及其效应量，采用多元线性回归分析法分别将AMSTAR-2评分表和PRISMA评分条目作为因变量进行建模。进行多元线性回归分析之前，进行单因素方差分析以排除显著性弱(P>0.10)的变量。在单因素方差分析中，只有P≤0.10的变量才被纳入多元回归模型。在多元线性回归分析中，只有P≤0.05的变量才被认为具有显著性。本研究将使用SPSS 23.0进行单因素方差分析及多元线性回归分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

纳入文献的检索流程图见图1，文献检索产生相关文献85篇，来自中文数据库的文献有83篇，来自英文数据库的文献有2篇。其中中国知网9篇、万方数据库64篇、维普数据库0篇、CBM 10篇、PubMed 2篇、Embase 0篇、Web of Science 0篇、The Cochrane Library 0篇。通过NoteExpress查重剔除重复文献19篇，在阅读题目和摘要后进行初步筛选排除文献51篇，剩余15篇可能纳入研究，下载全文阅读复筛剔除3篇，最终纳入12篇文献[17-28]进行评价。

图1 文献筛选流程Fig.1 Literature screening process

2.2 纳入文献的基本特征

本次研究共纳入12篇[17-28]文献，均已发表在国内期刊或国外刊期上。纳入文献有4篇[17，19-20，24]题名为“Meta分析”，有2篇[25，31]题名为“系统评价和Meta分析”，有6篇[18，22-23，25-26，28]题名为“系统评价”。文献发表的年份在2004-2019年，所有纳入研究[17-28]均比较了中药与常规治疗的效果；在对纳入RCT偏倚风险评价中，其中有8篇[17-18，21-25，28]采用Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估工具，2篇[20，26]采用Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估工具和Jadad量表，2篇[19，27]未采用偏倚风险评估工具。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

2.3 研究类型

随机对照试验(RCT)结果是临床最高级别的直接证据。此次研究发现，10篇研究[17，19-27]纳入了随机对照试验，1篇研究[18]纳入随机对照和临床对照两种试验，1篇研究[28]随机和半随机对照两种试验，可能会由此而增加偏倚风险。

2.4 量表评价结果

2.4.1AMSTAR-2评价结果：AMSTAR-2量表在方法学上主要根据7个关键条目对系统评价的总评价结果进行证据“信心”的分级以确定其总体质量。AMSTAR-2共分为4个证据等级，10篇研究[17-21，23-25，27-28]的证据等级都为极低，2篇研究[22，26]的证据等级为低。主要存在的问题有：①所有文献均未在进行系统评价前制定详尽的研究计划书；②3篇研究[19，27-28]未采用全面的检索策略，未给出可供重复搜索的检索策略；③6篇研究[19，23-25，27-28]未提供潜在相关又不符合纳入标准的文献清单，且未说明排除原因，未采用图表检验或统计学检验评估发表偏倚；④1篇研究[27]未评估纳入研究偏倚风险且未使用合适的统计方法合并研究结果；⑤6篇研究[17-21，27]在每个结果分析时未对纳入研究的偏倚风险可能造成的影响进行讨论。

2.4.2PRISMA评价结果：PRISMA评分条目较为详细，满分为27分，此评价条目从摘要、前言、方法、结果、讨论等方面都做了详细说明以作评分。12篇纳入文献[17-28]的PRISMA评分分值区间为8～24.5分。各文献中普遍存在的问题有：①所有纳入文献均未提供系统综述注册的注册号；②摘要中均未全部包括背景、目的、研究方法、研究结果、局限性和主要结论；③4篇研究[19-20，27-28]检索策略未提供或提供不够完整，文献中应至少说明一个资料库的检索方法，使得检索结果可以重现；④除4篇研究[17-18，21-22]外，其余研究均未说明所有资料相关条目，如PICOS和资金来源等；⑤6篇研究[19，23-27]均未描述评价单个研究偏倚的方法是否用于结局层面；⑥6篇研究[18-21，24、27]均未进行其他分析(如敏感性分析和亚组分析等)以评估研究偏倚影响；⑦5篇研究[19，22，26-28]未对研究中的资金及其他支持作说明。

2.4.3GRADE证据质量分级：此次研究纳入的12篇系统评价/Meta分析[17-28]文献中共包含53个结局指标。通过采用GRADE工具对系统评价/Meta分析结局指标的证据强度报道进行评价。结果显示，共有6个结局指标为极低质量，有43个结局指标为低质量，仅有4个结局指标为中质量，无高质量的结局指标。详见表2。

表 2 纳入系统评价GRADE分级Table 2 Grading of included system evaluation

续表2 纳入系统评价GRADE分级Continued table 2 Grading of included system evaluation

2.5 探索性分析：提高报告质量的相关因素

2.5.1基于AMSTAR-2评分表的相关变量：在AMSTAR-2评分表的单因素方差分析中，先排除了显著性弱(P>0.10)的7个变量，有9个变量与AMSTAR-2评分表相关(P≤0.10)。将上述9个变量纳入多元线性回归模型，其结果表明有4个变量是独立且显著的影响AMSTAR-2评分表的变量(P≤0.05)。各变量对比后发现，“如果系统评价作者进行定量合并，是否对发表偏倚(小样本研究偏倚)进行充分的调查，并讨论其对结果可能的影响？”对AMSTAR-2评分表的影响最大，达到了0.252(95%CI，0.250～2.622；P<0.05)。详见表3。

表3 基于AMSTAR-2评分表的多元线性回归(n=16)Table 3 Multiple linear regression based on AMSTAR-2 (n=16)

2.5.2基于PRISMA评分条目的相关变量：在PRISMA评分条目的单因素方差分析中，15个变量与PRISMA评分条目相关(P≤0.10)。多元线性回归模型结果表明，有4个变量是独立且显著的影响PRISMA评分条目的变量(P≤0.05)。各变量对比后发现，“结果报告中的单个研究结果”对PRISMA评分条目的影响最大，达到了0.399(95%CI，4.018～13.437；P<0.05)。详见表4。

表4 基于PRISMA评分条目的多元线性回归(n=27)Table 4 Multiple linear regression based on PRISMA score items (n=27)

3 讨论

近年来，随着人口老龄化进程加快，PMOP的发病率也逐渐增加[29]，故PMOP的防治尤为重要。随着中药治疗PMOP临床研究的深入，中药治疗PMOP的系统评价/Meta分析也不断增多，但其系统评价/Meta分析的方案设计和评估方式是否科学合理有待商榷。

本文纳入的大部分系统评价/Meta分析研究[17，19-27]显示，中药治疗绝经后骨质疏松症疗效确切，可以改善临床症状和中医证候。其中一个证据等级较高的研究[21]指出二仙汤治疗骨质疏松症的临床疗效显著优于常规抗骨质疏松药物。但仍有两个研究[18，28]结论显示补肾中成药中具体使用的药物可能影响骨形成而中医药治疗绝经后骨质疏松症的疗效证据仍十分有限。由于两个研究[18，28]证据等级较低，需要纳入更多高质量研究以增加证据可信度。

本研究发现，文献质量受方法学使用和质量报告影响较大。主要表现在：①在进行系统评价/Meta分析之前，研究者应通过注册(如 PROSPERO)、公开发表(如 BMJ Open)等途径对计划书进行审核。制定详尽的研究计划书并遵循其开展研究以降低研究过程中的偏倚风险。②系统评价/Meta分析文章应实施全面科学系统的检索，并在文章中具体提供可供重现的查询策略，避免出现查询偏倚。③对文章内容报告方面，作者应对纳入研究的资料条目根据PICO原则等进行详细的描述。报告信息缺失可能影响评价者对纳入的研究是否恰当及纳入研究之间是否存在异质性持有一定的怀疑。④文中还需要合理使用偏倚检测方法客观报道发表偏倚，对发表偏倚可能造成的影响进行合理评估并进行解释说明。

本研究主要有两方面的局限性：①数据库中只检索出以中文发表的文献，可能导致抽样偏倚；②所纳入的12篇的文献质量及证据质量评价都偏低，研究方法学存在问题，可能影响研究结果的科学性和准确度从而导致研究内的偏倚。

综上所述，高质量的系统评价/Meta分析是高级别的证据，希望Meta分析研究者可以严格依照AMSTAR-2和PRISMA量表的标准进行研究，为临床提供更高质量、高信度的证据。虽然随着中医学研究不断发展及系统评价/Meta分析的运用日益广泛，越来越多的中医科研人员采用系统评价/Meta分析来综合合并临床研究，但从本研究纳入的评价文献质量来看，其中大部分仍然存在着诸多不足。今后的研究需要基于统一的标准与指标以客观验证中药治疗绝经后骨质疏松症的疗效，增加样本量与采用科学的方法学进行统计分析以提高研究的真实性与正确性，进一步提高中药临床治疗绝经后骨质疏松症的科学性。