血清TSH和t-PINP/β-CTX比值对老年椎体骨折患者的诊断价值

徐艺筝 邹明 岳建彪 池继敏 唐敏

1.四川省骨科医院检验科，四川 成都 610041 2.四川省骨科医院综合内科，四川 成都 610041

骨质疏松是世界范围内的一个主要健康问题，随着人口老龄化的加重，其中大于50岁的女性骨质疏松症患病率近1/3[1-2]，其严重后果是造成的骨质疏松性骨折，是老年患者致残和致死的主要原因之一。发生骨质疏松性骨折的常见部位是椎体、髋部、前臂远端等，其中最常见的是椎体骨折，50岁以上女性椎体骨折患病率约为15%，且患病率随增龄而增加[3]。因而，建立便捷的早期筛查与识别骨质疏松性骨折的不同危险因素，对加强危险人群的防治尤为重要。老年人呈现增龄性骨丢失致低骨量的特点，其在骨重建过程中出现低骨转换状态，这种骨转化特点受多种因素影响，如激素水平、氧化应激等。近年来发现促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)等多种垂体激素对骨代谢有直接调控作用。国际骨质疏松基金会(International Osteoporosis Foundation，IOF)和国际临床化学和实验室医学联合会(IFCC)也评估了骨转换标志物(bone turnover markers，BTMs)在预测骨折风险的临床潜力，BTMs可以独立于骨密度(bone mineral density，BMD)提供骨折风险信息，可将其纳入骨折风险预测评估算法中而得到增强，但BTMs对骨折风险的贡献是不一致的。通过测定收治入院的老年骨质疏松患者的TSH水平及相关骨代谢生化标志物，研究其与老年椎体骨折的相关性，从临床生化检验中筛选出方便、快捷的指标以识别老年椎体骨折的危险因素，为临床应用提供建议，以利老年椎体骨折的防治。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月收治入院的年龄>60岁的老年患者，共515例，其中包括男性患者76例，女性患者439例。纳入标准：老年骨质疏松症患者均符合骨质疏松的诊断标准之一，即发生髋部或椎体脆性骨折，双能X线吸收检测法(DXA)测量的中轴骨骨密度或桡骨远端1/3骨密度的T-值≤-2.5，骨密度测量符合低骨量(-2.5

1.2 方法

所有纳入患者均于收治入院后次日6:00至8:00采集空腹血5 mL，3 000 r/min离心5 min后完成TSH、BGP、t-PINP、β-CTX，25-(OH)D测定。所有样本均使用电化学发光法在罗氏cobas e601仪器上完成质控后检测。测试期间累积变异系数(CV%)：TSH为3.79、BGP为8.5、t-PINP为4.77、β-CTX为5.79，25-(OH)D为6.75。美国GE双能X射线骨密度仪测量骨密度，日本岛津COLLIMATOR TYPE R-300 DR进行胸腰椎X线侧位成像。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 A组与B组患者一般资料比较

两组患者在性别分布上差异无统计学意义，但B组年龄明显大于A组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2 A组与B组检测指标比较

B组TSH、BGP含量较A组降低，t-PINP/β-CTX比值B组较A组增加，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.3 椎体骨折与各检测指标相关性和危险因素

双变量相关性分析显示老年椎体骨折与TSH、BGP呈显著负相关(r=-0.195、-0.133，P均<0.05)，与t-PINP/β-CTX比值呈显著正相关(r=0.371，P<0.05)，与β-CTX、t-PINP、25-(OH)D及BGP/β-CTX比值无相关性(r=0.173、0.126、0.739、0.799，P均>0.05)，见表3。将组间比较P值小于0.1的检测指标纳入二元Logistic向前逐步回归分析，模型1、2均显示TSH、t-PINP/β-CTX比值为椎体骨折的风险因素，见表4。

表2 两组患者实验室检测指标比较Table 2 Comparison of laboratory test indexes between the two groups

表3 椎体骨折与各实验室检测指标相关性

表4 椎体骨折二元Logistic回归分析Table 4 Binary logistic regression analysis of vertebral fractures

2.4 TSH、t-PINP/β-CTX用于老年椎体骨折诊断价值

TSH、t-PINP/β-CTX比值与TSH联合t-PINP/β-CTX比值检测相比，TSH+t-PINP/β-CTX比值的AUC最大，差异有统计学意义，z=5.436、7.21(P均<0.01)，联合检测时敏感性、特异性、阳性预示值、阴性预示值分别为81.99%、70.05%、79.3%、73.6%，见图1、表5。

图1 TSH、t-PINP/β-CTX比值与TSH联合t-PINP/β-CTX比值ROCFig.1 ROC of TSH, t-PINP/β-CTX ratio, and TSH combined with t-PINP/β-CTX ratio

表5 TSH、t-PINP/β-CTX比值与TSH联合t-PINP/β-CTX比值诊断分析Table 5 Diagnosis and analysis of TSH, t-PINP/β-CTX ratio, and TSH combined with t-PINP/β-CTX ratio

3 讨论

骨骼为机体和运动提供机械支撑，一个健康的骨骼必须通过不断的骨骼重建来保持，而破骨细胞骨吸收与成骨细胞骨形成的结合是维持骨结构和强度的关键[6]，如果这一过程失去平衡，那么就会发生骨丢失、骨过多或骨折。临床上可以通过检测血液或尿液中骨转换标志物(BTMs)来了解骨吸收、骨形成速率，推断骨代谢状况，用于骨质疏松诊疗及骨折风险预测[7]。BTMs分为骨形成标志物，主要是N-末端I型胶原延伸肽(PINP)、骨钙素、骨碱性磷酸酶等和骨吸收标志物包括C-末端I型胶原交联端肽(CTX-I)、N-末端I型胶原端肽，羟脯氨酸等。IOF和IFCC推荐血清PINP和β-CTX-I作为参考BTMs[8]。

骨转换标志物在原发性骨质疏松及骨折风险预测中已多有研究，但在诊断和预后价值方面仍存在争议。笔者发现，在老年骨质疏松合并椎体骨折患者中，仅有骨钙素较未骨折组明显下降，呈明显负相关，尽管25-(0H)D、β-CTX与t-PINP未有明显变化，但骨钙素是成骨细胞和破骨细胞之间的重要偶联物，表明老年患者骨重建出现解偶联，骨吸收和形成的速率变缓，机体骨更新降低。而刘仲宇等[9]研究原发性骨质疏松症患者与对照人群血清骨钙素水平比较显示BGP在原发性骨质疏松症患者明显增加，李国新等[10]发现PINP、β-CTX绝经后骨质疏松骨折组患者明显高于非骨折组，与本研究不一致，可能与骨折患者的类型和年龄选取有关，老年骨折患者骨转换标志物变化不一，一方面因增龄致老年骨重建失衡，另一面因增龄和雌激素致老年免疫系统持续低度活化，致进行性骨丢失[3]，而骨丢失还与骨骼老化过程有关，也与标志物检测的生物变异性、检测标准化、质量控制的异质性等有关。但研究表明BTMS值在有和无骨折之间存在较大的重叠，目前国际上对于正常、高或低骨转换的特征还没有达成一致意见，Alexander等[11-12]利用t-PINP/β-CTX比值研究骨转化状态分类及与非椎骨骨折证明在老年患者中，亚型的改变与非椎骨骨折、合并症和较差的院内预后密切相关，t-PINP/β-CTX对骨折的存在具有可接受的鉴别能力。因而，在老年椎体骨折患者中，将t-PINP/β-CTX比值作为独立变量纳入研究发现，t-P1NP/β-CTX比值较非骨折组明显增加，与骨折发生呈现明显正相关，其校正OR为1.015(95%CI：1.01～1.019)，其CUT-OFF值为91.909时，对椎体骨折鉴别能力为敏感性为94.05，特异性为24.24%，阳性预示值为62.8%,阴性预示值为75%，AUC为0.717。

TSH为腺垂体合成和分泌的糖蛋白，临床结果表明，低TSH水平与骨丢失增加有关，TSH通过成骨细胞和破骨细胞中表达的促甲状腺素受体(TSHR)来对破骨细胞-成骨细胞相互作用的紧密调节而发挥其对骨代谢的作用。Kim等[13]发现男性和女性的TSH水平与所有骨骼部位的骨密度呈正相关，从亚临床甲亢到亚临床甲减，随着TSH水平的升高，骨密度稳步增加，TSH独立骨骼效应与生化定义的亚临床甲状腺功能不全或甲状腺功能正常的人群具有临床相关性。骨丢失和骨折的风险与异常TSH水平研究一直不一致，但临床甲状腺功能紊乱可明显影响骨代谢，是老年男性髋部骨折的危险因素[14]，65岁以上血清TSH水平较低的女性，脊椎和髋部骨折的风险增加[15]，绝经后妇女高于参考范围的TSH水平与非椎骨骨折降低风险相关。由于人群中无症状亚临床甲状腺功能紊乱者可高达17%[16]。目前在亚临床甲减和甲状腺功能正常的受试者中，骨丢失与甲状腺功能之间的关系尚未完全清楚，有的认为亚临床甲减与骨折风险之间无关系[17-18]。在老年椎体骨折患者，为进一步明确亚临床甲状腺功能紊乱对骨代谢和骨折的影响，本研究未纳入临床甲亢和甲减患者，结果发现，老年骨质疏松合并椎体骨折患者TSH含量明显降低，与椎体骨折发生呈明显负相关，校正OR为0.823(95CI：0.735～0.921)，表明TSH含量可作为老年骨质疏松椎体骨折发生的独立风险因素，因TSH可从多种机制影响骨重建，其含量降低，在老年患者中致骨重建解偶联，骨转换状态发生变化，整体呈现低转换，其对破骨细胞活性的抑制作用大于对成骨细胞的作用，t-P1NP/βCTX比值明显高于非椎体骨折组，其对椎体骨折的诊断性能显示，AUC为0.62，CUT-OFF值为3.79时，敏感性为79.37%，特异性为35.58%，阳性预示值为62.9%，阴性预示值为55.6%。但与t-P1NP/β-CTX比值用于椎体骨折诊断相似，特异性都不高，本研究将TSH与t-P1NP/β-CTX联合诊断，其AUC为0.825，敏感性为81.99%，特异性为70.05%，阳性预示值为79.3%，阴性预示值为73.6%，较单独检测可以明显提高诊断性能。

综上所述，血清TSH水平与t-P1NP/β-CTX比值与老年骨质疏松椎体骨折明显相关，可预示其发生，但总体特异性较低，而TSH与t-P1NP/β-CTX比值联合检测，更具有对老年骨质疏松椎体骨折可接受的鉴别能力，可能是其风险预示信息的简单而廉价的工具。然而，需要在其他队列中进行确认，以进一步支持这些特征在老年骨科患者的总体适用性。