青中年1型糖尿病及合并微血管并发症者骨密度变化

孟初晨 赵丹 成金罗 叶新华

南京医科大学附属常州市第二人民医院内分泌科，江苏 常州 213002

1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)是一种多发生于年轻人群的自身免疫性疾病[1]，随着其患病率的增长、生存期延长及生活质量的提高，它所带来的骨量流失的问题，也逐渐得到了认识和重视。目前的研究对T1DM与骨量的关系尚未完全统一，部分认为T1DM患者的骨密度(bone mineral density，BMD)较同龄人低，有更高骨折风险[2-3]，但也有研究持相反的观点[4-5]。

迄今为止，发表的大多数研究都集中在老龄或绝经后患者骨密度的变化上，而较少有研究关注绝经前女性或中青年男性人群。此外，研究对象大多为欧美人群，其结论并一定能完全推广至中国人群[6]。

微血管病变(microvascular disease)是糖尿病的常见的并发症之一，包括糖尿病性神经病变，视网膜病变和周围神经病变。许多关于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的研究表明，骨密度下降与微血管并发症有关[7-10]，但T1DM中微血管并发症与BMD之间的关系报道较少。因此，本文旨在研究青中年1型糖尿病患者骨密度变化及其与微血管并发症的关系。

1 研究方法和对象

1.1 研究对象

收集2010年1月至2019年12月在我科住院的1型糖尿病患者共129例，诊断符合 2012年《中国1型糖尿病诊治指南》，其中男性67人，女性62人，并在同时期我院体检患者中选取了129名非糖尿病者对照，其中男性59人，女性70人。所有入选者符合：年龄20～50岁，所有女性均未绝经。所有入选者排除标准：严重肝肾功能不全；1年内有骨折史；风湿性疾病；活动性甲状腺机能亢进或减退；糖皮质激素使用；应用使用影响骨代谢的药物，如钙剂、维生素D、肾上腺皮质激素；恶性肿瘤病史；其中1型糖尿病患者排除近1个月有酮症酸中毒或急性感染。

1.2 研究方法

1.2.1一般资料和实验室检查：回顾性收集1型糖尿病的一般资料和实验室检查数据，包括性别、年龄、糖尿病病程、BMI、生化指标、高血压史、吸烟史、饮酒史、骨折史；对照组所有人群均无糖尿病史，且体检时行空腹血糖和糖化血红蛋白。所有糖尿病组患者均于入院第2天上午 6：00～7：30采血。血脂测定：血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)采用酶促法；糖化血红蛋白(HbAlc)采用高效液相法；血清钙、磷采用酶促法。25(OH)D检测采用人25(OH)D酶联免疫分析试剂盒(Uscnlife公司)。糖尿病视网膜病变由眼科医生通过眼底照相诊断；肌电图检查(由丹麦J / R0ST制造，USQVGWR0 +)用于检测内侧上肢神经和下肢腓骨神经的感觉和运动传导速度。通过临床表现和肌电图检查来诊断糖尿病周围神经病变。采用Bayer DCA2000+微量白蛋白尿分析仪测量尿液中白蛋白与肌酐之比(the urinary ratio of albumin to creatinin，UACR)。

根据患者是否出现糖尿病微血管病变(眼底病变、神经病变或肾病)将其分为合并微血管病变组和不合并微血管病变组；同时根据合并微血管病变的数量分为3个亚组，即无微血管病变组、合并1种微血管病变组、合并两种及以上微血管病变组。

1.2.2骨密度检查：使用美国HOLOGIC生产的EXPLORER双能X射线吸收仪(DXA)测量腰椎L1-L4、左侧股骨颈和左髋。从DXA获得的BMD数据表示为g/cm2。自检前每天进行质量控制，仪器测量变异系数小于1%。记录受试者Z值。WHO对于骨质疏松的诊断并不适用于50岁以下男性及绝经前女性，根据国际临床密度测定学会(ISCD)[11]，将Z值“-2.0或更低”定义为“低于年龄范围内预期的骨密度”(低于同龄人骨密度)。

1.3 统计学方法

本研究统计学资料采用SPSS 17.0软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示；连续变量比较时采用独立样本t检验；计数资料使用例数表示，组间差别采用卡方检验；通过协方差分析调整协变量比较骨密度。通过多元线性回归分析影响骨密度的因素，单因素方差分析比较不同微血管并发症亚组的骨密度值。P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 T1DM患者与对照组基本资料比较

1型糖尿病患者与其相对应性别的基本资料比较见表1。男性1型糖尿病患者中低于同龄人骨量的比例较对照明显增多(P=0.000)，而女性患者比例则没有显著变化(P=0.125)。见表1。

表1 1型糖尿病患者与对照组的基线资料Table 1 Baseline characteristic of T1DM patients and controls

2.2 T1DM与对照组不同部位骨密度的比较

比较了糖尿病受试者和非糖尿病对照组各个测量部位的骨密度值(g/m2)。在未调整协变量时，男性患者所有测量部位的BMD均低于非糖尿病男性(P=0.000、0.000、0.018)，进一步调整相关临床变量[包括年龄、BMI、当前吸烟状况、饮酒情况、高血压、高脂血症、25(OH)D和钙水平]后，各部位的骨密度值仍低于对照(P=0.018、0.022、0.001)。

对于女性而言，在调整协变量之前，只有全髋关节的BMD显著低于对照组(P=0.004)。然而，在进一步调整协变量后，两组的差异没有显著性(P=0.807)。见表2。

表2 1型糖尿病患者与对照组不同部位骨密度值比较(g/cm2)Table 2 Comparison of BMD of various measured sites between T1DM patients and controls (g/cm2)

2.3 不同性别T1DM患者BMD影响因素的多元线性回归分析

将年龄、病程、HbA1c、肌酐、ALP、体重指数、25(OH)D、血钙、血磷、有无微血管病变(设置哑变量后)与各部位BMD作多元回归分析，结果显示病程、25(OH)D、有无微血管并发症与BMD值显著相关，可能是影响男性BMD的因素(表3)，而对于女性患者，仅年龄与股骨颈骨量呈正相关(β=0.372，P=0.032)。

2.4 男性T1DM不同亚组的骨密度的比较

根据合并微血管并发症的数量将男性患者分为未合并组(n=21)、合并1种组(n=28)及合并2种组(n=18)，通过方差分析发现合并两种及以上的并发症组的股骨颈、髋部及腰椎的BMD均低于其他两组(P<0.05)。而合并1种微血管并发症的患者和未合并并发症的患者相比，各个部位的BMD无明显差异(图1)。

表3 男性患者BMD影响因素的多元线性逐步回归分析

图1 男性T1DM不同亚组骨密度比较注：和合并2种及以上并发症比较，*P<0.05。Fig.1 Comparison of bone mineral density among different subgroups of male T1DM

3 讨论

本研究比较了青中年T1DM患者与非糖尿病人群的BMD值。在调整了多个混杂因素后，男性T1DM在所有测量的3个部位均显示出较对照组低的BMD值；但在女性受试者中则无明显差异。WHO对于骨质疏松的诊断并不适用于50岁以下男性及绝经前女性，根据国际临床密度测定学会(ISCD)[11]，将Z值“-2.0或更低”定义为“低于年龄范围内预期的骨密度”。与前面的结论相类似，男性患者低于年龄范围的骨密度的比例高于对照，而女性组无明显差异。

本研究结果表明，T1DM对骨密度的影响可能存在性别差异，这与以前的部分报道一致[12-14]，其机制仍不清楚。一项涉及绝经前糖尿病妇女的早期研究表明，骨量的改变与是否患T1DM无显著相关[4]。一项为期2年的随访研究中，男性糖尿病患者的BMD下降比女性患者更大[15]，其结果不能用性别的骨转换程度差异来解释。有研究报道，T1DM成年男性体内游离睾丸激素水平较低，血清性激素结合球蛋白浓度(SHBG)水平较高[16]，SHBG对有负向的骨量的影响。因此，男性BMD降低可能与SHBG水平升高有关。另一项为期5年的前瞻性研究[14]比较了糖尿病患者随访前后的骨密度，发现绝经前的1型女性患者骨密度无明显改变，而青中年的1型男性患者股骨颈密度较前明显下降，进一步分析性激素水平发现，女性患者的SHBG没有明显改变，而男性患者上升明显，提示这种性别差异可能与SHBG浓度的改变有关。

微血管疾病与骨密度之间的关系存在争议。早期一些相对较小规模研究认为[17-18]，1型糖尿病性肾病、视网膜病和神经病分别与骨量减少有关，T1DM合并骨折的患者的微血管疾病检出率更高[19]。而另一些报道则持有相反的观点[20-21]，由于微血管并发症的出现与病程、血糖控制有关，因此在先前的大多数研究中，微血管病变和BMD之间观察到的这些关系可能归因于此。

本研究通过回归分析发现，男性患者的微血管病变的存在与髋部和腰椎的骨量呈负相关，合并2种以上微血管并发症骨量下降更为明显。许多研究报告了微血管病变导致骨丢失的可能机制。Shanbhogue等[22]研究认为，皮质骨的缺损是微血管病变的特征之一。糖尿病性微血管疾病导致的间质骨液流量减少，可能导致骨细胞凋亡，从而导致骨脆性增加。胰岛素缺乏小鼠模型中的微血管病变[23]显示累积血管密度减少，表明血流减少，血管系统通透性增加，内皮细胞减少。这些微血管改变与氧化应激增加、DNA损伤和骨髓细胞凋亡激活有关。因此，有观点认为，骨量的变化是微血管病变的一种表现[24]。

笔者注意到，男性患者中，维生素D水平和髋部骨密度负相关。有研究报道，低维生素D水平与患有微血管并发症的糖尿病患者的促炎状态有关[25-26]。但男性患者维生素D的补充是否能延缓骨量丢失的进程需进一步证实。然而，在绝经前女性中，还没有发现微血管病变与低骨密度之间的关联。众所周知，绝经后女性骨丢失加速，提示雌激素缺乏在骨质丢失中起主要作用，这可能掩盖了其他因素对低骨密度的影响。这可能部分解释了为什么没有在女性中发现这种联系。

本研究中存在一些局限性。首先，相对较小的样本量可能会削弱研究结论。其次，没有检测反映骨形成和骨吸收的骨转换标志，未能更好地解释骨丢失的机制。第三，尽管这微血管病变的3个组分具有许多共同的发病机理，但神经并发症、视网膜病变和肾病对骨丢失的独立作用仍需进一步研究，这也需要更大量的样本。

本研究发现，男性1型患者较同龄人非糖尿病者更容易骨量减少，而骨量下降与是否合并微血管并发症及其数目有显著关联。绝经前女性是否合并T1DM及微血管并发症骨密度无明显差异。因此临床医师需加强对中青年男性T1DM患者尤其是那些合并微血管病变的患者骨密度筛查，以及时干预减少骨质疏松或骨折的发生。