多囊卵巢综合征不孕患者超促排卵周期中的扳机方案研究进展

秦一鸣，孔鑫靓，张建伟

多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是以卵巢功能紊乱和高雄激素表现为特征的常见内分泌疾病，PCOS不孕的最主要原因是排卵障碍。扳机，即触发排卵，由ovulation trigger（OT）一词翻译而来，即在促排卵过程中添加外源性药物激发或模拟黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）活性，以促进卵母细胞成熟，是控制性促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）的关键步骤。为了触发排卵，同时降低发生卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的风险，预防过早黄素化，避免空卵泡综合征（empty follicle syndrome，EFS）的发生，获得更优的妊娠结局，选择扳机方案时需要考虑扳机药物、卵冠丘复合体（cumulus oocyte complex，COC）对扳机药物的反应性、扳机后的取卵时间，扳机方案取决于患者的年龄、内分泌情况、肥胖、对卵巢刺激高反应以及患者对之前扳机方案的反应等[1]。现对PCOS扳机的国内外相关文献进行梳理，力求更加深入地研究PCOS不孕患者扳机的发展和应用。

1 PCOS不孕患者扳机常用药物与作用机制

人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）、促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRHa）、亲吻素（Kisspeptin）作为扳机制剂在PCOS不孕患者中均有应用，常用剂量及优缺点各有不同，见表1。

1.1 hCG

1.1.1 hCG制剂 hCG制剂分为重组hCG（r-hCG）和尿源性hCG（u-hCG）。从妊娠妇女尿液中大量提取的u-hCG是第一代hCG制剂；随着基因重组技术的发展，r-hCG出现并大量生产，在一定程度上替代了u-hCG。r-hCG与u-hCG比较，妊娠率、活产率、OHSS及流产率差异均无统计学意义[2]。r-hCG 250 μg效价相当于u-hCG 5 000～10 000 IU，且r-hCG局部耐受性更好[3]，更容易为患者所接受。对中国妇女而言，r-hCG 250 μg相当于u-hCG 10 000 IU[4]。

1.1.2 hCG扳机作用机制 由于分子结构相似，hCG和LH都能刺激同一受体[5]，具有相似的生物学作用，可以促进卵泡发育和成熟。hCG比LH的半衰期更长，LH为60 min，而hCG可以大于24 h，且hCG与受体的亲和力比LH强，因此，hCG可以放大和延长LH的作用，持续刺激受体[6]。

1.2 GnRHa

1.2.1 GnRHa 制 剂 GnRHa 是GnRH 类 似 物，与GnRH相比稳定性更强，半衰期延长，与GnRH受体的亲和力升高。口服时可被肠肽酶灭活，故多于皮下注射或喷鼻给药。根据半衰期的不同，GnRHa制剂分为短效制剂和长效制剂两种。短效制剂抑制作用持续时间较短，垂体促性腺激素在停药后会迅速恢复分泌，因此需要连续每日重复皮下注射或者喷鼻给药；长效制剂单次皮下注射给药即可。作为扳机用药，常用的GnRHa有亮丙瑞林、布塞莱林、那法瑞林和曲普瑞林，均可皮下注射或喷鼻给药[5]。

1.2.2 GnRHa扳机作用机制 GnRHa可以引起内源性LH和卵泡刺激素（FSH）的释放，且对GnRH受体的亲和力系数比内源性GnRH高2～50倍[7]，比hCG更类似激素水平自然波动，尤其适用于PCOS不孕患者GnRH拮抗剂方案扳机。与hCG扳机相比，GnRHa扳机能够诱导快速和可逆的黄体溶解，减少黄体分泌血管活性物质[主要是血管内皮生长因子（VEGF）]，降低OHSS的发生风险[8]。但是，与自然周期相比，GnRHa扳机后LH和FSH的分泌量显著减少，可能影响黄体功能。此外，GnRHa扳机也可能对子宫内膜容受性产生负面影响[9]。

1.3 Kisspeptin

1.3.1 Kisspeptin制剂 Kisspeptin是一种下丘脑神经肽，其最初在黑色素瘤细胞系中作为一种转移抑制因子被发现，Kisspeptin蛋白被切割成不同氨基酸长度的几种形式，包括Kisspeptin-54、Kisspeptin-10等[10]。随后，有学者发现，Kisspeptin在人胎盘提取物中存在，并且进行鉴定后发现Kisspeptin在性腺、垂体和下丘脑中均有表达[11]。近年有研究证明，Kisspeptin可以作为扳机药物应用于体外受精（in vitro fertilization，IVF）中，PCOS不孕患者皮下注射Kisspeptin（1.6～12.8 nmol/kg）可诱导剂量依赖性的GnRH分泌[5]。

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1.3.2 Kisspeptin扳机作用机制 Kisspeptin可以直接向GnRH神经元发送信号，释放GnRH，进而刺激LH和FSH的分泌。研究表明，Kisspeptin-10 和Kisspeptin-54外周给药可以刺激GnRH和促性腺激素释放，使LH保持在高水平，促进卵泡成熟和排出[8]。在过去的20年中，许多研究证实，Kisspeptin是各种物种分泌GnRH和LH最有效的刺激剂，包括人类[10]。Abbara等[12]的研究表明，即便是OHSS高风险人群，如PCOS患者，在IVF中应用Kisspeptin扳机也可以安全地触发最终的卵母细胞成熟。

表1 临床常用扳机药物信息

2 不同扳机方案在PCOS不孕中的临床应用

2.1 hCG扳机hCG作为扳机用药时，临床常规u-hCG用量为2 000～10 000 IU，r-hCG为250 μg，但应用时应参考雌二醇（estradiol，E2）水平，E2水平越高hCG用量越低[13]。另有研究发现，在卵巢高反应患者中使用小剂量hCG（即低至125 μg的r-hCG），也可触发最终的卵母细胞成熟[14]。单独应用小剂量hCG可以显著降低早期和重度OHSS的风险，且不会对获卵数、可移植胚胎数等产生影响[15]。hCG是目前PCOS不孕患者临床上应用时间最长、应用范围最广的扳机药物，作用稳定，价格低廉。但由于PCOS不孕患者雌激素分泌过多，且对卵巢处于高反应状态，使PCOS不孕患者发生OHSS的风险增加。hCG半衰期比LH长，对卵巢的刺激时间比正常生理条件下长，会刺激黄素化颗粒细胞中VEGF的表达，增加毛细血管通透性[7]，增加PCOS不孕患者发生OHSS的风险。

2.2 GnRHa扳机1991年，Tulchinsky等[16]提出使用0.5 mg醋酸亮丙瑞林作为扳机药物，证明了使用GnRHa作为扳机药物触发排卵的可行性。而后Parneix等[17]提出GnRHa扳机作用与药物剂量无关。目前，PCOS不孕患者IVF扳机常用剂量为0.2 mg GnRHa。FSH分泌不足、LH分泌过多是PCOS不孕患者长期不排卵的原因之一，而小剂量脉冲式GnRHa可使垂体产生适量的FSH和LH，称为正向调节，对高LH造成的卵泡过早黄素化有着积极的影响。但是，GnRHa扳机会使LH和FSH总量减少，导致黄体溶解，部分患者的LH水平较低，持续时间较短，一方面可能导致黄体期缺陷，另一方面则会使EFS发生概率升高[4]。为了克服GnRHa扳机造成的黄体期缺陷，需要添加黄体支持，通常在GnRHa扳机后35 h～5 d内给予小剂量的hCG[9]。

2.3 双扳机（dual trigger）

2.3.1 双扳机作用机制 双扳机即联合使用小剂量的hCG和GnRHa，最初目的是改善IVF中单独使用GnRHa扳机引起的黄体期缺陷[18]。基于hCG和GnRHa的药物特性，双扳机方案既能够持续刺激受体，又能够降低PCOS不孕患者OHSS发生率，同时挽救黄体期，还能够降低EFS的发生率[5]。多项研究证明，双扳机可以提高患者的卵母细胞成熟率、妊娠率，改善妊娠结局[19-20]。PCOS不孕双扳机的优点有：①减少hCG剂量，降低OHSS风险；②类似生理周期，可以诱导更多成熟卵母细胞；③改善子宫内膜容受性；④弥补黄体功能[21]。

2.3.2 双扳机药物用量 双扳机中，根据患者的体质量和OHSS的发生风险，同时给予GnRHa和hCG，临床常用剂量为0.2 mg GnRHa+2 000 IU hCG。双扳机常应用于GnRH拮抗剂方案中，既可以提高PCOS患者获卵率，调节FSH和LH水平，又可以降低PCOS患者发生OHSS的风险，同时挽救黄体期，对PCOS不孕患者来说可能更优于单一hCG或GnRHa扳机，但应用时间较短，临床数据不足。

2.4 双重扳机（double trigger）双重扳机即取卵前40 h和34 h分别联合应用GnRHa和hCG治疗。适用于前一周期获得成熟卵母细胞比例较低的PCOS患者，双重扳机一方面可以提高PCOS患者卵母细胞成熟率，另一方面可以诱导内源性FSH分泌，解决PCOS患者FSH分泌不足的问题。同时，使用GnRHa后再注射1 000～1 500 IU的hCG可能会挽救黄体功能，但不能完全避免OHSS的发生[22]。此外，双重扳机也可以预防EFS的发生[5]。

值得注意的是，GnRHa扳机和双扳机均不能应用于黄体期长方案等垂体降调节的超排卵方案中。使用GnRHa降调节后，可能会过度抑制内源性促性腺激素的分泌，若选择GnRHa进行扳机可能会加重黄体期损害。另外，除行GnRH拮抗剂方案的PCOS高反应患者以外，hCG扳机、GnRHa扳机、双扳机、双重扳机也可用于常用的GnRH拮抗剂方案及微刺激方案中卵巢高反应人群。

2.5 Kisspeptin扳机其在PCOS不孕患者中的应用目前仍处于实验阶段，Kisspeptin扳机引发的LH峰的幅度比GnRHa扳机所引发的LH峰更低，一方面可以降低OHSS发生风险，同时也比GnRHa扳机诱导的黄体期更短，黄体期损害更大。因此，Kisspeptin作为扳机药物能否广泛应用于临床，尤其是应用于PCOS不孕患者，仍需进一步研究。

3 PCOS不孕患者扳机时机的选择

扳机的作用时间目前没有统一标准，扳机后33～41 h取卵均有效。临床PCOS不孕患者主要依据主导卵泡/目标卵泡数目和径线、血清E2、孕酮（progesterone，P）及LH水平等综合评估来确定扳机时机。

3.1 卵泡径线其是PCOS不孕患者扳机最为重要的参考指标，但是，国内外尚无扳机日卵泡径线的统一标准。多数的临床研究以2～3个主导卵泡径线达17 mm或18 mm以上进行扳机作为“理想”标准[23]。对PCOS不孕患者来说，由于对卵巢刺激反应高，上述卵泡径线标准并不完全适用。有学者提出，卵巢高反应患者GnRH拮抗剂周期应在出现3个直径为17 mm的卵泡后予以扳机，若扳机过迟，会使子宫内膜容受性降低，妊娠率下降[24]。

3.2 血清E2水平PCOS不孕患者扳机日总血清E2水平升高，是卵巢高反应的表现。研究表明，血清E2水平在3 000～4 000 pg/mL时，受精率和妊娠率提高[25]。单个成熟卵泡E2水平对妊娠结局也有一定的影响，可以提高获卵率和活产率。E2水平并不能单独作为扳机时间的判定标准，需要考虑成熟卵泡个数与E2水平是否符合。扳机日每个成熟卵泡的E2水平≥540 pg/mL时，能够获得较多的成熟卵母细胞，且妊娠率和持续妊娠率较高[26]。此外，PCOS不孕患者属于OHSS高风险人群，而E2水平越高OHSS发生率就会越高，因此，扳机时需要时刻关注患者的E2水平，必要时取消周期行全胚冷冻。

3.3 血清P水平随着多个卵泡的发育，E2和P均有所升高，可能致子宫内膜形态变化，导致子宫内膜发育不同步，降低子宫内膜容受性，影响胚胎着床。但目前尚无高P值的统一标准。大多数研究证实，IVF周期扳机日血清P水平超过1.5 ng/mL时，会对子宫内膜容受性产生负面影响，进而影响妊娠结局[18]。此外，E2和P可能有协同作用。PCOS患者确定扳机时机，需要考虑P水平以及P/E2比值。

3.4 血清LH水平高水平LH是PCOS患者生殖功能障碍的重要原因，异常升高的LH以及早发LH峰会对卵子质量产生不利影响，进而影响妊娠结局。PCOS不孕患者制定扳机方案时需要考虑LH水平，避免卵泡过早黄素化。

除上述卵泡径线以及E2、P、LH水平以外，子宫内膜也是选择扳机时机时需要考虑的因素。超声下子宫内膜影像为三线征、内膜血流丰富时，扳机能够获得较好的妊娠结局[27]。

3.5 PCOS不孕患者不同COH方案的扳机时机选择由于PCOS不孕患者对卵巢刺激敏感，过早触发可能影响卵母细胞的成熟度，延迟触发则会导致血清E2水平升高，OHSS危险性相应增加。GnRH拮抗剂方案目前已成为PCOS不孕患者COH的理想方案。专家共识提出，拮抗剂方案中，扳机时机和剂量与GnRHa长方案基本相同，即当3个主导卵泡直径≥17 mm时再推迟2 d肌内注射hCG触发，可增加获卵数，但因为延迟扳机，孕酮水平已开始升高，可能降低临床妊娠率和胚胎植入率；提前扳机，即3个主导卵泡直径≥16 mm时扳机，虽然孕酮水平未升高，但获卵数显著降低。因此建议GnRH拮抗剂方案在3个主导卵泡直径≥17 mm或2个主导卵泡径线≥18 mm时进行扳机，同时应考虑P和E2水平[28]。

4 结语与展望

对于PCOS不孕患者来说，不同的扳机方案都有其优点和不足：hCG扳机能够提供足够的黄体支持，但会增加OHSS发生风险；GnRHa可以降低OHSS发生率，但容易导致黄体功能缺陷；双扳机和双重扳机降低OHSS 的发生率的同时可以挽救黄体期；Kisspeptin扳机作用机制类似于GnRHa，OHSS的发生率亦低于外源性hCG，但也会存在黄体期损害。哪种扳机方案更适合PCOS不孕患者，目前仍然存在争议，临床上仍需要结合患者自身情况，尊重个体差异，制定个体化扳机方案，以期获得更好的周期结局。